鑽石舞台

根據腫瘤微環境（TME）與正常細胞的差異進行腫瘤治療研究，這是腫瘤治療的最重要策略之一。目前針對TME的設計策略主要集中於早先對腫瘤微環境的研究結果，如：TME的低pH值、高通透性和滯留（EPR）效應等。然而，目前關於TME的研究取得長足進步，一些TME的特殊性質被不斷發現，這些TME的特性可作為腫瘤治療的新策略或靶點，近年來TME部分靶點的調控或靶向策略已經被開發出來並取得一定治療效果，其中不少策略不僅僅只用抗體等生物手段，也利用了化學修飾等方法達到預期效果。

基於此，清華大學李艷梅教授課題組在Chemical Society Reviews 上發表了綜述文章。該文章綜述了近年來發現的TME的新特徵，以及目前新出現的針對這些新發現的TME特徵進行的化學調控及靶向方法，希望可以為化學及相關領域學者開展靶向TME治療策略研究提供新思路。

本文主要將重心放在了調控TME的不同化學策略上，也同時簡要概括了靶向遞送的不同方法。為了更好地表現出不同策略對於TME的調控作用，文章參考了經典的「腫瘤-免疫循環」進行，大致依據其不同步驟進行分類（激活免疫細胞、減少免疫抑制、轉化細胞表型以及調控細胞間作用）。同時，圖1中簡要表示了目前能被化學手段影響的環節（紅色箭頭）。

圖1. 免疫療法中的調控策略。圖片來源：Chem. Soc. Rev.

在這些策略中，本文主要關注了將免疫細胞轉化為抗腫瘤表型的方法，以及調控免疫細胞-腫瘤細胞間相互作用的方法。對於第一類，本文首先從最常見的巨噬細胞的M2表型轉為M1表型入手，總結了各種已有的策略，並根據其作用機理和通路，分析出這些策略間共通的地方（圖2），即最終都激活了對應的幾條通路。如果研究人員從這種比較偏「生物」的概念出發，也有可能開發出更多不同的化學策略。

除了傳統的巨噬細胞外，研究表明TME中還存在其他具有抗腫瘤-促腫瘤雙重功能的細胞，如中性粒細胞、單核細胞等；一些針對它們的策略也逐漸被開發出來（如利用β-葡聚糖誘導中性粒細胞表現出抗腫瘤性質），為後續調控TME提供了更多的可能性。

圖2. 誘導巨噬細胞M1表型的方法。圖片來源：Chem. Soc. Rev.

調控細胞間相互作用的方法主要有兩類：對細胞表面進行修飾，或利用雙特異性的分子及顆粒。在圖三中畫出了一些開發出的一些修飾方法，利用膜上特殊的基團或膜本身的特性實現特殊分子的引入，達到調節細胞間相互作用的目的。

圖3. 細胞膜表面修飾。圖片來源：Chem. Soc. Rev.

靶向TME的新型策略也得到了總結，包括利用顆粒、細胞、生物膜的遞送策略，並簡要分析了一些它們的設計思路（如設計TME響應型的基團、利用細胞實現TME聚集等）。一些常見的策略展示在了圖4中。

圖4 靶向TME的策略。圖片來源：Chem. Soc. Rev.

總結與展望

TME的複雜性既是腫瘤免疫治療中的挑戰，也提供了眾多可被調控的靶點。針對這些靶點的方法也從不同方面達到了一定效果，使得微環境更利於免疫系統對腫瘤進行殺傷。然而，對於TME的理解有待深入，這不但需要更多生物學的發現，更需要成功地將其轉化為對應策略，這樣才能更全面地進行調控，達到預期效果。

原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：

New opportunities for immunomodulation of the tumour microenvironment using chemical tools

Jing-Yun Su, Wen-Hao Li, Yan-Mei Li

Chem. Soc. Rev., 2022, DOI: 10.1039/d2cs00486k

導師介紹

李艷梅

https://www.x-mol.com/university/faculty/12008