iNature - Nature子刊 | 重慶大學羅忠/李孟桓開發新的納米激動劑，可增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應－鑽石舞台

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cGAS-STING通路是一種關鍵的DNA傳感機制，是克服實體瘤免疫抗性的有希望的靶點。

2022年9月28日，重慶大學羅忠及李孟桓共同通訊在Nature Communications發表題為「A protein-based cGAS-STING nanoagonist enhances T cell-mediated anti-tumor immune responses」的研究論文，該研究報告了一種基於牛血清白蛋白(BSA)/鐵蛋白的納米激動劑，它結合了錳(II)離子和β-lapachone，它協同激活樹突狀細胞(DC)中的cGAS-STING信號傳導，從而引發強大的適應性抗腫瘤免疫。

總之，cGAS-STING納米激動劑增強了腫瘤特異性T細胞介導的針對體內免疫原性較差的實體瘤的免疫反應，為臨床免疫治療提供了一種強有力的方法。

免疫療法是一種很有前途的抗腫瘤方式，近年來引起了人們的極大興趣，它是指能夠刺激內源性免疫系統以引發抗腫瘤作用的廣泛治療類別。從機制的角度來看，免疫療法的療效主要依賴於腫瘤特異性效應T細胞的動員，在此期間，幼稚CD4+ T和CD8+T細胞通過與抗原結合的II類和I類主要組織相容性複合物相互作用而被激活。MHC-II和MHC-I在抗原呈遞細胞(APC)上表達。

然而，迄今為止，免疫療法在實體瘤治療中的應用一直具有挑戰性，因為實體瘤可以在微環境中協調高度免疫抑制狀態，以逃避T細胞介導的免疫消除。具體來說，腫瘤細胞可以通過抑制樹突狀細胞(DC)的成熟和活化來嚴重干擾抗原呈遞過程，樹突狀細胞是人體中最有效的專業APC。由此產生的DC功能障礙將導致T細胞啟動的嚴重失敗並最終導致免疫耐受。因此，恢復和刺激DC功能已成為重振T細胞介導的抗腫瘤免疫的有希望的策略。

環磷酸鳥苷-磷酸腺苷合酶(cGAS)-干擾素基因(STING)信號刺激物是人體內一種進化上保守的DNA感應機制，在調節腫瘤細胞和環境免疫細胞之間的串擾中起關鍵作用，表現為一個有希望的靶標，以提高免疫治療對實體瘤的有效性。錳是人體必需的微量元素，其毒理學已廣為人知，多種口服錳補充劑早已被批准用於預防或治療與錳缺乏相關的疾病。從機制的角度來看，Mn2+可以直接與cGAS結合以增強其dsDNA敏感性和產生cGAMP的酶活性，從而即使在低水平的腫瘤來源dsDNA下也能刺激下游STING信號傳導。另一方面，Mn2+-cGAMP絡合可以顯着增強cGAMP的STING結合親和力以促進STING活化，這比原始cGAMP高兩個數量級。

該研究報告了一種基於牛血清白蛋白(BSA)/鐵蛋白的納米激動劑，它結合了錳(II)離子和β-lapachone，它協同激活樹突狀細胞(DC)中的cGAS-STING信號傳導，從而引發強大的適應性抗腫瘤免疫。Mn2+-錨定甘露糖修飾的BSA和負載β-lapachone的鐵蛋白交聯以提供生物反應性蛋白質納米組裝體，其在酸性血管周圍腫瘤微環境(TME)中解離成單分散的蛋白質單元，從而增強腫瘤穿透性和時空控制的Mn2+和β-lapachone分別遞送至DCs和腫瘤細胞。β-lapachone引起免疫原性腫瘤細胞凋亡並將大量dsDNA釋放到TME中，而Mn2+增強cGAS對dsDNA的敏感性並增強STING信號以觸發下游免疫刺激信號。

TME中基於蛋白質的納米組裝體的按需激活增強了免疫原性差的實體瘤的免疫反應（圖源自Nature Communications ）

總之，該研究中基於蛋白質的cGAS-STING納米激動劑的這些功能可以協同作用，以增強TME中DC介導的抗腫瘤效應T細胞的交叉啟動，並改善低免疫原性腫瘤模型中的抗腫瘤免疫反應，從而提供在臨床上增強免疫療法對實體瘤適應症的療效的新機會。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33301-0

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