iNature - Mol Cancer | 浙江省人民醫院葛明華教授團隊揭示CREB3L1塑造腫瘤基質微環境促進未分化甲狀腺癌進程的新機制－鑽石舞台

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未分化甲狀腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是最惡性的內分泌系統腫瘤，中位生存期僅4.8個月，常規治療手段療效均極其有限，患者常死於局部腫瘤擴張引起的窒息或腫瘤遠處轉移。

腫瘤細胞的長期生存依賴於其在有利環境中定居的能力，腫瘤細胞通過與其微環境中的其他細胞相互作用，塑造適合其生長的「土壤」，形成極其複雜的腫瘤生態系統。細胞外基質（Extracellular matrix, ECM）是腫瘤生態系統的重要組成部分，其生物和機械變化強烈影響腫瘤的侵襲、轉移、免疫逃逸和耐藥性。團隊前期發文揭示相較於預後良好的乳頭狀甲狀腺癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC），ATC組織中膠原合成、細胞外基質信號等生物進程顯著激活。然而，ATC如何引發ECM的特性變化仍知之甚少。因此，深入研究ATC細胞外基質信號異常活化的調控機制，對於實現通過破壞腫瘤細胞賴以生存的「土壤」達到抗腫瘤作用的治療目的具有重要意義。

2022年10月5日，浙江省內分泌腺體疾病診治研究重點實驗室、浙江省人民醫院葛明華教授團隊在Molecular Cancer雜誌上發表題為「CREB3L1 promotes tumor growth and metastasis of anaplastic thyroid carcinoma by remodeling the tumor microenvironment」的研究成果，該研究揭示腫瘤細胞通過異常激活CREB3L1/IL-1α/ECM信號塑造ATC特異性基質微環境，誘導α-SMA陽性腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）分化，進而促進未分化甲狀腺癌的生長及轉移。

研究首先聚焦CREB3轉錄因子家族，通過整合多個甲狀腺癌數據集結合臨床驗證，篩選發現CREB3家族成員CREB3L1在ATC組織中的表達水平較PTC及正常組織顯著上調，並與甲狀腺癌患者的總生存期、無進展生存期呈負相關。體外研究結果顯示，CREB3L1的表達水平與ATC細胞的侵襲能力密切相關。團隊進一步通過系列動物模型，包括小鼠皮下移植瘤模型、ATC細胞肺轉移模型和斑馬魚-CDX模型，在體內驗證了敲降CREB3L1抑制ATC進程作用。

圖1 敲降CREB3L1對ATC細胞生長及轉移的影響

團隊進一步通過分析基因表達譜芯片及單細胞測序數據集，發現在濾泡上皮細胞發展為ATC腫瘤細胞的過程中，CREB3L1的表達明顯上調，同時伴隨着ECM及膠原活躍程度的增加，而這一現象在PTC發展過程中並不明顯。腫瘤被喻為「永遠不會癒合的傷口」，其主要原因在於腫瘤與慢性傷口癒合過程類似，腫瘤細胞可吸引成纖維細胞並將其誘導分化為肌成纖維細胞樣腫瘤相關成纖維細胞，導致纖維膠原及纖連蛋白的分泌和沉積，並激活α-SMA來維持張力。敲降CREB3L1可顯著降低ATC移植瘤組織膠原纖維及α-SMA的豐度，還可抑制ATC細胞多個膠原亞型的表達。

圖2 單細胞測序數據揭示CREB3L1及下游ECM信號異常激活促進ATC進程

基於成球實驗及斑馬魚-CDX模型，團隊發現CAFs可促進腫瘤生長及轉移，而敲降CREB3L1則顯著抑制上述現象。通過共培養模型篩選結果表明，ATC細胞可顯著誘導成纖維細胞分化成α-SMA+ CAFs，上述現象受CREB3L1調控。在動物轉移模型中，沉默CREB3L1可導致腫瘤細胞的定植微環境中α-SMA+ CAFs數量減少。結合細胞因子芯片及基因表達譜芯片篩選，團隊最終發現KPNA2通過轉運CREB3L1核轉位，進而異常促進IL-1α分泌，誘導α-SMA+ CAFs，進而驅動ATC進程。

以上結果表明，CREB3L1/IL-1α/ECM是控制ATC發展和患者預後的重要因素，為以腫瘤細胞-基質互作為靶標的治療奠定了基礎。

圖3 轉錄因子CREB3L1塑造基質微環境驅動ATC發生發展的機制

本文第一作者是浙江省人民醫院藥學部潘宗富副主任藥師，共同第一作者藥學部徐通藥師及碩士研究生包黎莎；通訊作者是頭頸外科葛明華教授，共同通訊作者為藥學部黃萍教授和頭頸外科譚卓教授。研究受國家自然科學基金區創重點項目、國際(地區)合作研究項目、面上項目，浙江省重點研發項目等基金資助。

本研究依託浙江省內分泌腺體疾病診治研究重點實驗室、浙江省惡性腫瘤臨床醫學研究中心，團隊重點研究方向為內分泌系統腫瘤微環境及靶點轉化研究；精準個體化診療，包括新型斑馬魚PDX模型在診斷腫瘤轉移及預測免疫治療療效方面的研究與應用；免疫治療策略創新等。實驗室葛明華教授、黃萍教授等長期招聘博士後，歡迎對癌症生物學和轉化研究（尤其是對頭頸部惡性腫瘤方向）有興趣的青年科學家申請。

聯繫方式：geminghua@hmc.edu.cn; huangping@ hmc.edu.cn。

原文鏈接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01658-x

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