鑽石舞台

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最常見的癌症，死亡率在所有癌症中高居第二位【1】。50歲以下年輕成人的CRC發病率尤其嚴峻，自1995年以來每年增加2.2%【2】。結直腸癌目前標準療法包括手術、化療和放療，CRC患者的5年相對生存率為65%；然而，它在IV期CRC患者中則下降到12%【3】。結直腸癌的臨床治療一直存在着高效特異靶向藥物稀缺、化療藥物有效率低且毒副作用大、以及化療耐藥性逆轉等臨床難點問題，嚴重製約了CRC患者預後的改善。因此，了解CRC的發病機制和開發新療法是CRC患者尚未滿足的臨床需求。

2021年10月3日，浙江理工大學生命科學與醫藥學院付彩雲教授課題組在國際知名期刊Advanced Science雜誌在線發表了題為A novel mechanism of endoplasmic reticulum stress- and c-Myc-degradation-mediated therapeutic benefits of anti-neurokinin-1 receptor drugs in colorectal cancer研究論文。該論文發現臨床用來治療化療後噁心和嘔吐的神經激肽受體1（NK-1R）拮抗劑在體外和體內均能誘導結直腸癌細胞發生凋亡，其分子機制是通過內質網應激、ERK信號失活以及下游c-Myc蛋白降解來介導的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP內質網應激信號軸激活介導細胞毒性的新機制有助於增強結直腸癌細胞的化療敏感性和逆轉化療耐藥性。

在該項工作中，研究人員首先發現NK-1R在結直腸癌患者腫瘤組織切片及結直腸癌細胞系中均顯著高表達，用NK-1R拮抗劑SR140333和阿瑞匹坦靶向阻斷NK-1R，在體內外顯著抑制了結直腸癌細胞增殖並誘導細胞凋亡，該凋亡誘導作用是通過內質網鈣釋放和PERK-ATF4-CHOP內質網應激信號通路的激活，隨後抑制ERK-c-Myc信號轉導而介導的。更為重要的是，阻斷NK-1R增加了結直腸癌細胞對化療藥物的敏感性，並通過誘導內質網應激和抑制ERK-c-Myc信號通路在體外和體內克服對化療藥物的耐藥性。總之，該論文揭示了GPCR家族成員NK-1R在介導細胞凋亡過程中的新機制，拓展了人們對靶向NK-1R介導的GPCR信號通路下游分子事件的認識，發掘了NK-1R為結腸癌診治新靶點、以及NK-1R拮抗劑阿瑞匹坦老藥新用在結直腸癌治療中的新用途，促進了合理設計臨床實驗來檢測阿瑞匹坦等NK-1R拮抗劑在結直腸癌治療中的效果，特別是在化療耐藥的結直腸癌患者中的用途。

該發現拓展了人們對NK-1R介導的GPCR信號轉導下游分子事件的認識，為結直腸癌的診治提供了新靶點和新藥物，也為臨床通過將阿瑞匹坦老藥新用來惠及結直腸癌新發及復發耐藥的患者提供了堅實的理論基礎。

圖1：NK-1R拮抗劑誘導結直腸癌細胞凋亡的分子機製圖。

據悉，浙江理工大學生命科學與醫藥學院付彩雲教授為文本通訊作者。付彩雲教授指導的碩士研究生施越（2015級碩士，目前在西湖大學攻讀博士學位）、解放軍第九〇三醫院王喜主任、付彩雲教授指導的碩士研究生蒙月明和馬俊傑為本文共同第一作者。本研究還得到了Peter MacCallum Cancer Centre的Jian Kang博士，Karolinska Institute的Yihai Cao教授的大力支持。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101936

[1] R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs, A. Jemal,CA Cancer J Clin2021,71(1), 7,https://doi.org/10.3322/caac.21654.

[2] R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Goding Sauer, S. A. Fedewa, L. F. Butterly, J. C. Anderson, A. Cercek, R. A. Smith, A. Jemal,CA Cancer J Clin2020,70(3), 145,https://doi.org/10.3322/caac.21601.

[3] K. D. Miller, L. Nogueira, A. B. Mariotto, J. H. Rowland, K. R. Yabroff, C. M. Alfano, A. Jemal, J. L. Kramer, R. L. Siegel,CA Cancer J Clin2019,69(5), 363,https://doi.org/10.3322/caac.21565.