《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》中指出腦卒中的治療方式主要包括改善腦血循環、使用他汀類藥物及神經保護類藥物等方法，但目前的治療手段仍有諸多缺點和禁忌，如阿替普酶溶栓治療仍存在出血風險以及因血管源性水腫引起呼吸道梗阻等缺點；而手術的臨床安全性與有效性尚不明確。腦卒中發病機制複雜為尋找安全有效的治療藥物帶來了困難。大多數研究都集中在神經元上，而忽略了神經血管單元的其他細胞（如星形膠質細胞和周細胞）的重要作用。
星形膠質細胞幾乎占腦細胞的一半，並且它們是神經膠質細胞中最豐富的亞型。星形膠質細胞在健康和疾病中的中樞神經系統 (CNS) 的許多方面發揮作用，包括維持正常的大腦功能、形成血腦屏障、控制和支持神經元、回收神經遞質以及與其他細胞交流。神經血管單元 (NVU) 是由神經膠質細胞、神經元、血腦屏障（BBB）和細胞外基質組成的結構和功能單元，其主要功能是響應中樞神經系統的生理或病理刺激，通過調節腦血流量來滿足大腦的動態代謝需要。
星形膠質細胞被認為是神經血管單元或血腦屏障擴張不可或缺的元素，動態調節神經元與腦血管系統之間的相互作用，在維持血腦屏障和神經血管耦合中起關鍵作用。在神經血管單元中，星形膠質細胞功能障礙可導致血腦屏障損傷和神經血管失調。在生理條件下，星形膠質細胞限制外周免疫細胞穿過血腦屏障；在病理條件下，星形膠質細胞參與先天免疫反應和適應性免疫反應。
神經血管單元由神經元、神經膠質細胞（星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞）、血管細胞（周細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞）和腦血管系統的基底層基質組成。
因此，在缺血性腦卒中的發展過程中，隨着腦環境的破壞，星形膠質細胞的狀態起到了其舉足輕重的作用。它的積極發展會起到修復的作用，但它的消極發展會起到推波助瀾的作用。其良性發展能起到修復作用，反之則會火上澆油。然而，直到現在，星形膠質細胞對中風的具體影響還沒有完全了解。本文介紹目前對缺血性中風後星形膠質細胞功能的理解。
作為大腦中最豐富的神經膠質細胞和中樞神經系統中最豐富的細胞類型，星形膠質細胞具有許多管家功能，包括通過釋放營養因子來維持血腦屏障穩態，通過調節腦血流量支持和保護脆弱的神經元，神經遞質和抗氧化劑的循環，以及大腦代謝。星形膠質細胞通過調節離子平衡來維持細胞外環境，為葡萄糖和其他代謝物在血液和神經元之間的流動提供一條途徑。
縫隙連接連接星形膠質細胞，星形膠質細胞終足富含縫隙連接通道。基底部星形膠質細胞終足幾乎覆蓋了大腦中毛細血管的整個表面並參與形成和維持血腦屏障的完整性，這有助於防止有害分子進入大腦並將CNS與身體其他部位隔離。
星形膠質細胞釋放多種可溶性因子來控制突觸的成熟，並具有很強的調節突觸強度以響應神經元活動變化的能力，這表明星形膠質細胞在突觸連接的建立和重建中是十分活躍的。
此外，星形膠質細胞與許多毛細血管和其他細胞互相關聯。星形膠質細胞不是典型的免疫細胞，但它們可以作為炎症細胞發揮作用，生成炎症因子，並產生和釋放各種介質，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和花生四烯酸（AA），它們有助於調節血管直徑和血流。同時，星形膠質細胞分泌胰島素生長因子（IGF）、神經生長因子（NGF）、血管內皮生長因子（VEGF）和促紅細胞生成素（EPO），以刺激神經發生。
星形膠質細胞可通過分泌促神經元因子（如 IGF、NGF、VEGF 和 EPO）影響新生神經元的生成、分化和遷移。IGF：胰島素生長因子；NGF：神經生長因子；VEGF：血管內皮生長因子；EPO：促紅細胞生成素。
星形膠質細胞通過反應性星形膠質細胞增生對各種形式的中樞神經系統損傷做出反應。缺血性卒中後的預後主要取決於星形膠質細胞對損傷的反應。反應性星形膠質細胞在不同階段有不同的作用。在急性期，反應性星形膠質細胞發揮神經保護作用，但在亞急性期和慢性期，它們對大腦功能既有積極影響，也有消極影響。
例如，在缺血性中風的急性期，梗死周圍區域星形膠質細胞的增殖和肥大有助於封閉損傷部位，重塑組織，並在空間和時間上控制局部免疫反應。然而在慢性期，星形膠質細胞過度增殖形成膠質瘢痕可能限制中樞神經功能的恢復。
星形膠質細胞相關結構/蛋白在缺血性卒中不同發育階段的星形膠質細胞活化中發揮着不同的作用，了解星形膠質細胞的這種變化將有助於找到該疾病的治療策略。下文將從5個方面闡述星形膠質細胞在缺血性卒中中的具體作用。
血腦屏障在星形膠質細胞形成和其血管覆蓋之前形成，因此這些細胞在最初的血腦屏障誘導中不起作用，但一旦星形膠質細胞成熟，它們就會調節並維持血腦屏障的穩定性。星形膠質細胞-血腦屏障-內皮細胞在生理和病理條件下相互作用。
缺血性卒中的早期表現通常是血腦屏障破壞。腦卒中後1小時內發生血腦屏障滲漏，可能導致缺血性組織損傷、繼發性神經炎症、血管源性水腫形成和腦出血。進一步損傷後，星形膠質細胞及其產生的某些因子誘導內皮細胞凋亡，降低內皮TJ相關蛋白的表達，並導致血腦屏障進一步惡化。
此外，一些星形膠質細胞衍生因子還控制穿過血腦屏障的白細胞，從而引發大腦炎症。及時再灌注可恢復血腦屏障通透性。然而，由於ROS的產生和蛋白酶的釋放，晚期再灌注可加重血腦屏障損傷。因此，保護和恢復血腦屏障對於減緩腦損傷的進展至關重要。
圖a：血管通透性因子。星形膠質細胞衍生的VEGF、MMP、NO、穀氨酸和ETs引起內皮細胞凋亡和TJ相關蛋白的下調，導致血腦屏障破壞。圖b：血管保護因子。星形膠質細胞源性ANG-1、SHH、GDNF、RA、IGF-1和APOE保護內皮細胞不凋亡，促進TJ功能的恢復。VEGF：血管內皮生長因子；MMPs：基質金屬蛋白酶；ETs：內皮素；ANG-1：血管生成素-1；SHH：音蝟因子；GDNF：膠質源性神經營養因子；RA：維甲酸；IGF-1：胰島素樣生長因子-1；APOE：載脂蛋白E。此外，星形膠質細胞分泌血管生成素，促進血管生成並誘導內皮通透性降低。但是當某些因素（如可損害血腦屏障功能的VEGF）與血管生成素共同表達時，屏障完整性可增強，並可誘導神經保護特性。（此處原文：In addition, astrocytes secrete angiogenin, promoting angiogenesis and inducing decreased endothelial permeability. However, when certain factors such as VEGF that can impair BBB function are coexpressed with angiogenin, the barrier integrity can be enhanced, and neuroprotective characteristics can be induced.）星形膠質細胞還產生血管緊張素轉換酶1，將血管緊張素I轉換為血管緊張素II，並作用於血腦屏障內皮細胞表達的1型血管緊張素受體（AT1），以誘導血管收縮，激活AT1，並抑制血腦屏障的通透性。
VEGF，也稱為血管通透性因子，是一種多功能蛋白，參與血管生成、炎症、癌症以及傷口癒合和修復。它主要由星形膠質細胞分泌，在腦組織中廣泛表達，並對增加血管通透性有強烈作用。缺氧誘導因子HIF-1和HIF-2的轉錄激活誘導缺血和缺氧腦中VEGF的表達。缺血損傷後6小時內，VEGF表達增加，尤其是在缺血邊緣或半暗帶。
儘管VEGF和HIF-1的血管生成功能促進急性期水腫的形成，但它們在缺氧損傷的長期反應中具有保護作用。除VEGF外，星形膠質細胞還與星形膠質細胞分泌的SCF協同釋放IGF-I信號，以保護神經元免受氧化應激。除VEGF和IGF外，活化的星形膠質細胞還能持續釋放生長因子，如轉化生長因子-β、腦源性神經營養因子、膠質細胞系源性神經營養因子、鹼性成纖維細胞生長因子、睫狀神經營養因子、血小板源性生長因子、神經生長因子和通過不同途徑參與慢性期神經元的存活和保護的促紅細胞生成素，促紅細胞生成素對維持缺血卒中後血腦屏障的完整性和神經血管單元的重塑至關重要。
這些因子的分泌還可以影響新神經元的分化和遷移，控制神經炎症，並參與膠質細胞介導的血管生成。腦缺血損傷後，反應性星形膠質細胞還分泌神經母細胞吸引趨化因子，如基質細胞衍生因子-1，這有助於引導神經母細胞遷移至梗死腦區。
星形膠質細胞在神經保護和神經修複方面也發揮着潛在的幫助作用，通過限制病變的擴展，減少興奮性毒性，並釋放神經營養素，這些營養素有助於缺血性中風後的血管生成、神經發生、突觸形成和軸突重塑。
生長因子影響星形膠質細胞代謝。星形膠質細胞分泌生長因子分子，如BDNF、GDNF和NGF，從而激活包括PI3K/AKT和MAPK在內的各種信號通路，這些信號通路對細胞存活過程、神經元保護、抗氧化表達、BBB中斷和調節、血管生成效應和線粒體保護都很重要。
星形膠質細胞通過縫隙連接與鄰近細胞進行通訊，這可能為遠距離通訊提供了可能性。縫隙連接是連接蛋白的軸向六聚體，是相鄰細胞之間電傳輸、代謝和離子耦合的主要結構。縫隙連接在生理條件下總是開放的，促進代謝物之間的溝通和信息交換。同時，星形膠質細胞縫隙連接通道也在膠質細胞之間攜帶化學信號和代謝物（葡萄糖和乳酸），促進神經元、膠質細胞和血管組織的功能。
終足是星形膠質細胞的一部分，具有豐富的縫隙連接通道。基底膜的星形膠質細胞末梢幾乎覆蓋了大腦毛細血管的整個表面，並參與形成和維持血腦屏障的完整性，這有助於防止有害分子進入大腦，並將CNS與身體其他部位隔離。
星形膠質細胞通過縫隙連接相互連接，縫隙連接由聚集的連接蛋白（Cx）半通道形成，形成星形膠質細胞合胞體.星形膠質細胞圍繞着整個大腦的神經迴路，並在間質環境中維持穩態，這對於神經元信號和信息處理至關重要。在中樞神經系統中，相鄰星形膠質細胞（A/A連接：astrocytes/astrocytes）和少突膠質細胞（O/A連接：oligodendrocytes and astrocytes）之間的大量縫隙連接使小分子在膠質細胞內部和之間的運動相對不受限制，而血腦屏障的功能將隨着縫隙連接的消融而降低。星形膠質細胞通過縫隙連接與相鄰的星形膠質細胞和少突膠質細胞進行功能耦合，形成「膠質合胞體」，並維持膠質細胞和神經元的穩態。
星形膠質細胞表達3種主要的縫隙連接和半通道蛋白，即連接蛋白26（Cx26）、連接蛋白30（Cx30）和連接蛋白Cx43，其中Cx43是主要的星形膠質細胞縫隙連接蛋白。Cx43存在於星形膠質細胞的血管周圍末梢，在白質中的表達少於在灰質中的表達。間質連接的潛在效應是將相鄰星形膠質細胞「鉗制」到相同的靜息膜電位，這是維持穩定的細胞外離子濃度以及K+梯度穩態所必需的。
在缺血和缺氧的情況下，星形膠質細胞的縫隙連接釋放穀氨酸，導致興奮性毒性，細胞外K+增加，從而增強神經元膜的靜息電位，使隨後的放電活動更有可能發生。在缺血性中風中，大腦中動脈阻塞導致梗死核心神經元迅速喪失，而梗死周圍，也稱為半暗帶，是一個不穩定且可恢復的區域。
在梗死周圍，發現在縫隙連接處表達高水平連接蛋白43（Cx43）的反應性星形膠質細胞。在缺血應激下，星形膠質細胞中Cx43的缺失或加速其降解可以完全保護細胞免於凋亡。此外，缺血預處理可以有效地阻斷星形膠質細胞之間的間隙，減少細胞外穀氨酸，減少星形膠質細胞中穀氨酸和活性氧ROS的釋放，並減少神經元損傷。
在大腦中，水存在於腦脊液、血液、實質細胞和間質成分中。流體流經血管、心室和實質事對正常生理功能至關重要。神經血管室由血管、神經元和星形膠質細胞組成，是控制水流的關鍵。在缺血性中風中，水腫會導致顱內壓升高，從而壓迫神經組織，使病情惡化。
水通道蛋白（AQP）是一種非選擇性的雙向水通道，允許水在細胞膜上被動擴散。中樞神經系統中有3種AQP表達：AQP1、AQP4和AQP9，其中AQP4表達最豐富。它特異性地位於星形膠質細胞的末端，直接對應於中樞神經系統血管。
AQP4在整個大腦中有不同的分布，包括大腦皮層、胼胝體、視網膜、小腦以及下丘腦的大核和腦幹。AQP4的四元結構允許氣體和離子透過中心孔，有助於維持滲透壓平衡。AQP4通過使神經元釋放等滲K+參與神經興奮，並與縫隙連接共同維持正常功能。
在正常中樞神經系統中，AQP4僅在星形膠質細胞的末端表達，但在活化星形膠質細胞的細胞質中廣泛表達。AQP4的存在會加重缺血性卒中模型中缺血後的細胞毒性水腫。在缺血性腦卒中時，AQP4在星形膠質細胞血管周圍末梢表達迅速上調，並在卒中後1小時達到峰值，從星形膠質細胞末端的正常極化位置到整個質膜廣泛表達。
在中風的早期階段，AQP4的丟失導致星形膠質細胞腫脹，減少腦內的水分積聚，從而減少血腦屏障破壞、炎症和神經元死亡。減少AQP4具有良好的長期療效，可改善中風發病14天後的行為預後。提示降低AQP可改善神經功能，對腦缺血有神經保護作用。
此外，反應性星形膠質細胞在各種腦損傷中遷移，分離受損組織並形成膠質瘢痕，但當AQP4缺乏時，膠質瘢痕減少，這可能促進炎症和損傷的傳播。
在星形膠質細胞腫脹期間，Na+/K+-ATP酶（紅色通道）參與調節離子和滲透活性分子的流入（紅色箭頭）。腫脹涉及K+離子通過CX43縫隙連接和半通道、Kir4.1和Na+/K+-ATP酶進入細胞。同時，穀氨酸通過轉運體進入星形膠質細胞，增加滲透梯度，使水通過AQP4通道進入腫脹的星形膠質細胞。
膠質瘢痕阻礙軸突再生和功能恢復，是中樞神經系統再生受限的主要原因。中樞神經系統損傷後膠質瘢痕的形成受細胞間和細胞內信號機制的複雜組合調節。
在正常情況下，星形膠質細胞是中樞神經系統膠質細胞的主要亞型，維持神經元和血腦屏障。它們在不同類型的損傷反應中被激活，包括炎症、感染、缺血和創傷性損傷，並通過稱為反應性星形細胞增多症的表型變化在每種損傷的病理生理學中發揮關鍵作用。
在中風後期，半暗帶的一些星形膠質細胞立即增殖，而一些星形膠質細胞遷移到梗死區邊緣，並通過分泌細胞外基質分子形成膠質瘢痕。瘢痕形成時，含有星形膠質細胞衍生的硫酸軟骨素蛋白多糖和NG2陽性少突膠質細胞前體細胞。然而，鄰近梗死的星形膠質細胞是成熟瘢痕核心的主要成分。
血管周圍疤痕的形成是將梗死區受損組織與周圍健康大腦分離的必要條件，有助於限制受損區域並防止炎症擴散。在膠質瘢痕形成的早期，蛋白多糖沉積在細胞外，可限制損傷擴散。作為反應性星形膠質細胞增生的特徵，遠離瘢痕發育區的星形膠質細胞表現出形態學改變，膠質纖維酸性蛋白（星形膠質細胞增生和膠質瘢痕的標誌性蛋白）的表達顯著增加。
然而，過度的星形膠質細胞增生和膠質瘢痕阻礙了神經軸突生長和神經發生。此外，年齡在瘢痕形成中起着重要作用。老年人腦損傷後反應性星形膠質細胞的增殖和持續時間加快了膠質瘢痕的形成，與成人星形膠質細胞相比，老年人的反應性星形膠質細胞顯示出與炎症和瘢痕形成相關的基因上調。
中風病灶附近星形膠質細胞的過度激活破壞了結構完整神經中的神經-血管耦合：健康星形膠質細胞終足與血管和神經元耦合（黑色長箭頭）；中風後（藍色箭頭所示），反應性星形膠質細胞收縮其終足部連接，斷開耦合（黑色短箭頭所示），形成膠質瘢痕。靶向星形膠質細胞以減少膠質瘢痕，同時保留營養性星形膠質細胞的支持功能是腦損傷救護的新目標。
重組組織型纖溶酶原激活劑（tPA）自1996年起在美國被批准用於治療急性缺血性腦卒中，是唯一獲得 FDA 批准的治療急性缺血性腦卒中的藥物，其應用於特定人群中，改善缺血性卒中患者的總體預後。然而，tPA僅在卒中後 3-4.5 小時有效，並且絕大多數卒中患者未接受 tPA 治療。
因此，全面了解星形膠質細胞的作用有助於找到更好的治療方法。星形膠質細胞占中樞神經系統細胞亞型的最大比例，它們在結構和功能上參與正常的腦生理學和缺血性病理學。
星形膠質細胞對缺血性中風的反應極其複雜且尚未完全了解。一方面，中風後，急性期星形膠質細胞的炎症會加重缺血性病變，梗死周圍區域的膠質瘢痕形成阻礙軸突再生，從而降低急性期後的功能預後。然而，另一方面，星形膠質細胞也發揮有益的神經保護作用，限制病變擴大。因此星形膠質細胞通過促進血管生成和神經發生在中風後的神經恢復中發揮重要作用，有望成為開發缺血性腦卒中新療法的目標。
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