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Mar 27 Sun 2022 11:00
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原文題目：The flavonoid corylin exhibits lifespan extension properties in mouse

通訊作者：Chin-Chuan Chen

第一單位：台灣桃園長庚大學天然產物研究所

DOI：10.1038/s41467-022-28908-2

衰老是一種不可逆轉的功能衰退，發生在所有生物體中。新出現的證據表明，衰老細胞在組織和器官中的積累會降低生物功能，並可能導致與衰老相關的病理。事實上，衰老的失調分子機制與衰老疾病高度相關。據報道，延長壽命的藥物化合物也可用於治療糖尿病和心血管疾病. 因此，發現抗衰老藥物可以為健康衰老和衰老相關疾病的治療提供益處。在過去的二十年中，TOR 複合體和 SIRT1 活動被證明在生命周期中發揮調節作用。特別是，EGO 複合物調節 mTOR1 信號以響應氨基酸豐度。生長因子通過 PI3K 和 AKT 4調節 mTOR1 通路。因此，建議限制熱量和飲食以使 mTOR1 信號失活，從而延長壽命。此外，已建議 SIRT1 通過其 HDAC 活性增強線粒體並改變代謝率以延長壽命. 儘管在衰老領域進行了如此廣泛的研究，但通過干預測試程序確定的延長小鼠壽命的化合物數量非常少。

歷史上，科學家們一直渴望找到可以延長壽命和預防衰老疾病的藥物。然而，僅描述了少數具有這種活性的化合物。篩選延長壽命藥物的方法有限。因此，為此類篩選開發可行且有效的方法仍然是一個重要障礙。在延長壽命藥物的可用篩選方法中，SIRT1 體外測定法允許相對簡單和快速的數據收集。芽殖酵母是研究衰老的最簡單和廣泛採用的模式生物之一。相對於其他系統，酵母的壽命可以很容易地量化。顯微操作是評估酵母複製壽命 (RLS) 的最廣泛使用的方法將培養液置於不含雌二醇的平板上，只允許母細胞複製並形成菌落。該系統創造了一種有效的方法來監測母細胞，而不會破壞子細胞。與顯微操作相比，MEP 測定提供了相對快速的酵母 RLS 評估，並且可以分析大樣本量。在這裡，研究人員採用了這種方法，並利用其優勢來識別延長壽命的化合物。

圖 1：補骨脂的乙醇提取物延長了釀酒酵母的複製壽命。

根據中醫藥典，如《本草綱目》、《千金藥方》、《神農本草》和《黃帝內經》，幾種中藥（TCMs）可能有助於延長壽命。然而，這些中藥的關鍵化合物尚未純化，其延長壽命的活性尚未得到驗證。在這裡，研究人員利用 MEP 系統鑑定了其中一種中藥補骨脂( P. corylifolia )的粗提物，它具有延長壽命的巨大潛力。此外，作者們純化了n- P. corylifolia的己烷可溶部分，並通過 NMR、FT-IR、UV 和質譜分析鑑定了 22 種化合物。通過利用 MEP 測定，驗證了這些化合物的活性，並從P. corylifolia中鑑定了兩種可能延長壽命的活性化合物：corylin 和新巴伐異黃酮。此外，研究團隊證明了 corylin 與 Gtr1 對接，因此抑制了 Tor1 活性，這有助於延長壽命。在哺乳動物中，細胞衰老被認為會導致身體功能障礙並加劇衰老過程. 有人認為，DNA修復能力的喪失、染色體不穩定和端粒侵蝕會導致細胞衰老。此外，衰老細胞產生衰老相關的分泌表型 (SASP)，通過觸發周圍組織中的衰老過程來擴大影響。最後，衰老細胞會惡化器官功能並引發與衰老相關的疾病，甚至會增加死亡風險。

在這項工作中，證明了 corylin 通過抑制 mTOR 通路來延長 HUVEC 的壽命，從而減輕 HUVEC 的衰老過程。先前的一項研究表明，高脂飲食 (HFD) 會誘發代謝壓力並加速衰老細胞積累，從而進一步增加死亡風險。進一步證明corylin 可促進處於代謝壓力下的老年小鼠的壽命，這可能是通過改善身體機能、減少代謝壓力和維持組織功能標誌物做出的。

圖 4：Corylin 通過調節釀酒酵母中的 Tor1 來延長複製壽命。

CR 影響廣泛的基本過程，以促進生物體的壽命。由 CR 抑制 Tor 信號的概念被證明。然而，Sir2 有助於 CR 的假設仍然存在爭議。corylin 顯着增加了 WT 和sir2Δfob1Δ缺失菌株中酵母的 RLS，表明 corylin 通過非依賴於 sir2 的途徑延長了壽命。然而，corylin 在sir2Δfob1Δ中的壽命延長能力缺失菌株小於 WT 菌株（20% 對 10%）。因此，作者認為通過corylin抑制Tor1可以激活多個信號通路以延長壽命。反過來，當 Tor 信號被抑制時，Sir2 是延長酵母壽命的下游介質之一。與其他研究一致，首先假設 Tor1 的抑制可以間接激活 Sir2。許多研究已將 Pnc1 表達與 Sir2 活性緊密聯繫起來。研究表明，corylin 抑制 TOR1 活性並上調酵母中 Pnc1 的表達。這表明 tor1 也可能是 sir2 的上游調節器。其次，假設抑制 Sir2 缺陷菌株中的 Tor 會激活其他途徑以補償 Sir2 功能，從而延長酵母的壽命。Sir2 通過抑制 rDNA 重組在酵母壽命中發揮重要作用。sir2Δ缺失菌株顯示 rDNA 重組的失調，導致 ERC 的快速積累和酵母的壽命縮短。然而，之前的一項研究表明，在 sir2 缺陷型酵母中，tor1 抑制激活了 MSN2/4 或 sir2 同源基因 (Hst1-4)，通過抑制酵母中的 rDNA 重組來延長壽命。根據先前的研究，Sir2 活性從屬於 Tor1 抑制。在沒有 Sir2 的情況下，抑制 Tor 信號會激活多種途徑以延長酵母的壽命。這一發現也可能證明的結論是，corylin 以獨立於 Sir2 的方式延長壽命。

在過去的二十年中，TOR 信號已被廣泛討論，因為其信號減少有助於延長壽命。此外，EGO複合體作為TOR1 的調節劑具有保守的功能。大量研究表明，在 EGO 複合物中，Gtr1-Gtr2 複合物激活 TOR1 並啟動合成代謝信號。此外，Gtr1 的丟失因此會降低 Sch9 磷酸化。這些結果表明 Gtr1 是 TOR1 信號傳導的重要調節因子。然而，有限的研究表明，通過以寬鬆的標準減少 Gtr1 信號傳導，RLS 可能會增加，這由 a 型和 α 型酵母之間的差異表明。結果清楚的表明gtr1Δ的壽命可以增加缺失菌株。最重要的是，研究人員證明了 corylin 靶向 Gtr1 蛋白，該蛋白使 TOR1 信號失活以增加 RLS。

細胞衰老的特點是 DNA 修復能力喪失、染色體不穩定和端粒侵蝕。基於 corylin 處理的 RNA 測序數據中，與衰老細胞相比，組蛋白簇家族基因和雙鏈斷裂反應基因顯示上調。細胞周期蛋白依賴性抑制劑 p21 有助於細胞周期停滯。長鏈非編碼 RNA LINC00899 和同源重組蛋白 BRCA1 負調控 p21 表達。RNA 測序數據中發現了 LINC00899 和 BRCA1 的上調。此外，與衰老組相比，端粒酶逆轉錄酶 (TERT) 和 TERT 的轉錄調節因子 KLF4 上調，表明端粒具有良好的完整性. 這些途徑是否與 mTOR 抑制有關，或者 corylin 是否有其他潛在的靶點有助於減緩衰老過程，需要進一步研究。然而結果清楚地證明了corylin 改善細胞衰老的潛力。

圖 5：Corylin 與 Gtr1 對接以滅活 TOR1 通路。

在之前的一項研究中，HFD 會誘發代謝壓力並加速衰老細胞的積累，從而進一步增加死亡風險。動物實驗中顯示，corylin 可以延長餵食 HFD 的小鼠的壽命，corylin 在 102 周時將存活率提高了 20%。值得注意的是，在肥胖小鼠中，死亡風險的降低優於白藜蘆醇。雷帕黴素是一種 mTOR1 抑制劑，已被證明可以延長 HFD 模型的壽命並減少體重增加。然而，雷帕黴素通過長期治療抑制 mTOR2 引起高血糖效應，這可以通過雷帕黴素停藥來逆轉. 這表明對 mTOR 信號傳導的普遍抑制會產生副作用。雖然在corylin治療後體重與HFD組相似，但空腹血糖水平低於HFD組。此外，corylin 可降低 HFD 餵養小鼠的 TG，而雷帕黴素未觀察到這一點。

總之，這些結果表明，通過 Rag A 而不是 mTOR2 抑制/部分抑制 mTOR1 信號傳導可能是延長壽命的一種有吸引力的干預措施。儘管在衰老領域進行了廣泛的研究，但缺乏系統的方法來篩選和驗證延長壽命的化合物導致很少有有效的化合物被確定。研究人員從中藥藥典中提取知識，並利用 MEP 高效、科學地鑑定酵母中的延壽中藥。最重要的是，該研究是第一個報告P. corylifolia它的主要成分之一，corylin，可延長各種型號的使用壽命。此外，衰老的分子機制與衰老疾病密切相關。之前的研究表明，corylin 可抑制 ApoE 缺陷小鼠的血管細胞炎症、增殖、遷移並減少動脈粥樣硬化，這表明 corylin 具有治療衰老相關疾病的潛力。corylin 通過激活脂肪細胞褐變和減輕飲食誘導的肥胖 (DIO) 小鼠的胰島素抵抗來改善肥胖。此外，corylin 在 HFD 的短期內減少了 ORO 和肝纖維化，這表明 corylin 可以防止 HFD 小鼠的肝脂肪變性。

總之，該研究提出了一種篩選和驗證有益化合物以延長壽命的有效方法，強有力的證據表明，corylin 在酵母和細胞模型中具有延長壽命的特性，並通過促進 HFD 小鼠的抗應激能力來改善健康和生存。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-28908-2

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