醫藥魔方 - 中國抗癌協會閻昭：待到臨床PI爛漫時，同在叢中笑－鑽石舞台

Mar 27 Sun 2022 12:31
醫藥魔方 - 中國抗癌協會閻昭：待到臨床PI爛漫時，同在叢中笑

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規範指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關於臨床試驗質量管理規範的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品註冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規範標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。[1]

也正是在1996年，年僅23歲的閻昭，剛剛參加工作不久，便投身於國內臨床試驗行業的第一波浪潮之中。

作為天津醫科大學腫瘤醫院國家藥物臨床試驗機構辦公室和臨床藥理研究室的主要籌建人之一，閻昭博士從事臨床試驗管理工作長達24年，參與組織管理國際、國內新藥臨床試驗600餘項，承擔新藥臨床及臨床前藥代動力學/生物等效性評價20餘項。

2019年底，閻昭選擇了一次「化被動為主動」的職業轉身。與既往被動承接臨床研究項目不同，現任中國抗癌協會繼教及科技服務部部長和醫學倫理學專委會副主任委員的他，主要工作是面向腫瘤醫生進行繼續教育培訓，並有效結合企業和社會力量，在腫瘤防治領域發起一些推動性的項目。

在這位抗腫瘤新藥臨床評價行業發展二十多年的見證者和參與者眼中，臨床研究的本質是什麼？臨床試驗質量提升到底卡在哪裡？項目管理者與主要研究者（PI）之間究竟是什麼關係？一位優秀的PI需要滿足哪些條件？……

醫藥魔方Med日前就這些問題專訪了閻昭博士。他告訴記者：「在我看來，對於中國研究者而言，大都要經歷從無知無畏、知易行難到真知卓踐，知行合一的成長過程。

「要想提升臨床試驗質量與國際水平接軌，最最重要就是正確的理念和實事求是的態度。只要這兩點能夠跟國際接軌，其它的東西都很容易輕鬆的解決。」

看清來路，才能堅定腳下的路

GCP的產生，提高了臨床試驗操作規範性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標誌性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標誌性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。[1]

回望過去二十餘年，國內臨床試驗生態的躍遷與重大政策制度密不可分。在閻昭看來，主要的里程碑事件包括：①國家藥監局於1999年成立，建立起一隻專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求「722事件」；②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量湧現；④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的「重大新藥創製」科技重大專項明確支持醫院GCP平台建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

我們沿着先輩的足跡，經歷了一路的波瀾壯闊和千迴百轉，終於抵達當下——一個新靶點、新技術、新療法百花齊放的時代。而這一切，才剛剛開始。

醫藥魔方：近年，國內資本推力太大，短時間內me-too項目暴增，但是一時培養不出這麼多合格的研究者，不可避免出現企業違規介入指導、CRO/SMO行業良莠不齊的亂象。對當前行業普遍內卷和迷茫的現象，您有何看法？

閻昭：我認為，me-too項目暴增的表象只是其背後根本原因的一種表現形式。

我們需要坦誠面對一點，在不遠的過去，中國一直是仿製藥大國，實際上仿製藥時代也有內卷，專利到期以後大家蜂擁而上；現在進入所謂的創新藥時代，內卷不過是前移至尚未批准的靶點/賽道。

所以，當前的內卷體現了什麼問題呢？主要是我們原始創新能力還不夠，製藥企業乃至資本承擔失敗風險的勇氣和能力還不足。

這個道理很簡單，大家都懂。但是近期利益的驅動力畢竟更強大，大家沒有辦法，只能跟着裹挾其中，不斷出現重複和浪費，甚至劣幣驅逐良幣，導致出現很多企業「飲鴆止渴」、「搏傻接盤」的局面。

醫藥魔方：製藥企業及其CRO/SMO深度介入新藥臨床評價的現象至今仍然非常嚴重，問題到底出在哪裡？

閻昭：臨床研究工作的特點在於，用相對主觀的判斷去得出儘可能客觀的專業評價。但如果這個相對主觀的判斷並不是由醫生做出的；或者說其中一部分比例應該由醫生做主，但事實上並非如此，最後怎麼可能做到客觀的專業評價？這是我認為當前的本質問題。

從申辦方角度來看，過去大部分國內藥企只做仿製藥，並不需要強大的醫學部。當它們開始新藥研發時，醫學部門建設跟不上，CRO/SMO公司應運而生得到飛速發展。但實際上大家也都有目共睹，國際經驗與國內實際社會情況結合的效果並不太理想。

原則上，CRO最核心的基本職能應該是臨床試驗操作管理與質量控制，但實際上國內CRO公司的核心指標是「進度」，如果只考慮質量，肯定無法得到客戶的滿意；為了「進度」，CRA/CRC們不得不「僭越」去承擔大量的工作。

CRO行業在國內出現也有十多年了，但是行業標準始終沒有有效地建立起來，違規者的懲戒措施也有待加強和統一。換句話說，並沒有人去真正的關注它，也沒有人去真正的建設它。

從研究者角度來看，大部分醫療機構的發展並沒有跟上臨床研究產業的發展，從而導致真正懂得臨床研究、會做臨床研究的隊伍沒有快速跟進建立起來。

我相信，很多老牌藥物臨床試驗機構（GCP中心）對此是有正確認知的。但現在，一些中心把臨床試驗數量作為績效考核指標，甚至把臨床研究作為創收工具，這些做法或許會成為「雙刃劍」，需要加以關注和正確引導；一些基層醫院盲目開展一期臨床試驗病房建設，開展健康人生物等效性試驗，這些工作跟醫療機構原本應該推進的滿足老百姓健康服務需求方向也並不是非常吻合。

守正出奇，回歸臨床研究初心

從理論上來講，全世界的臨床研究者只要遵循同樣的GCP操作，就可以確保產生同樣質量標準的研究數據。但是，從實踐來看，由於大量缺乏經驗的研究者及臨床試驗相關從業者的水平和GCP意識參差不齊，仍然難以消除人為操作差異對研究結果可靠性的影響。[1]

二十多年前，國內註冊臨床試驗剛剛興起之時，研究者接受的理念是幫助藥品監管部門對一個藥能否上市、能否造福百姓做出專業評價；然而，如今不少臨床醫生卻把參與註冊臨床研究當作根據方案完成一系列操作任務，成與敗都是藥企的事，理念差異可見一斑。

閻昭感慨道，GCP不僅可以指導臨床研究，實際上也可以指導我們的人生。大家需要真正靜下來，做到四個字——守正出奇。

何謂守正？就是要回到臨床研究的初心，緊緊盯着臨床上尚未解決的問題，始終圍繞着這個目標，就不會迷茫。何謂出奇？就是在守正的基礎上，提出創造性解決問題的方案。

醫藥魔方：在國內，臨床研究的項目管理者與主要研究者（PI）處於一種什麼樣的關係？

閻昭：我原來一直開玩笑，臨床研究項目管理者某種意義上在做一個「自掘墳墓」的工作。國內專門設置了臨床試驗機構辦公室（GCP辦公室）這麼一個特殊的部門，其主要職責之一實際上就是培養優秀的研究者——從缺乏認知、改善認知、到逐漸成為一個能力很強能夠應對臨床研究各方面工作要求的角色。

而在歐美國家，雖然有倫理委員會專門審方案，也有臨床試驗管理部門，但是它們的職責範圍不像國內要求的如此廣泛和細緻，絕大部分工作仍是由研究者自己來承擔。而且國外的制度對於醫生的約束非常嚴格，假如出了問題，會對醫生的職業生涯造成非常大的影響。

畢竟一個臨床研究項目的責任，核心在於申辦方與研究者共同承擔。臨床試驗機構無非是來承擔研究者所在單位的責任，但在實際操作過程中，很多問題卻是機構辦公室的工作人員來處理解決。希望未來可以回歸正途，畢竟責任不清的話就沒有風險意識。與此同時，我也由衷希望機構辦老師們不斷提高自身專業水準，只有這樣，待到山花（PI）浪漫時，才能同在叢中笑！

醫藥魔方：臨床醫生作為臨床實踐的主體，無疑是臨床試驗發起和執行的關鍵角色。能否為我們簡單介紹一下，一位優秀的研究者需要滿足哪些條件？

閻昭：我覺得優秀的研究者應該具備五點條件：首先，熟悉本專業診療規範、了解本專業的最新進展是參與臨床研究的前提條件；第二，面對研究目的，不人云亦云，要有基於臨床價值的獨立判斷；第三，面對治療決策，有基於倫理原則的風險-獲益評估的意識和能力，不能因為參與臨床試驗給患者帶去不必要的風險，這是醫生應有的素質；第四，面對患者，要給予基於尊重和善意的有效知情同意。這一點很重要，不能走走過場、流於形式，也不管患者聽懂了沒有，明白不明白；第五，更注重同理心和責任心，始終懷有嚴謹認真、實事求是的態度。

醫藥魔方：考慮到國內特殊的醫療管理體系，方方面面的職責都可能落到科室主任的頭上，研究者們往往面臨着許多的無奈。在您看來，中國臨床PI的成長主要面臨哪些挑戰？

閻昭：中國臨床PI的成長之路確實比較難。簡而言之，國內缺乏基於臨床價值獨立開展臨床研究的環境、條件和氛圍。

一方面，中國專家參與臨床研究的出發點很難做到純粹。他需要考慮很多問題：醫院管理層面的要求、社會上的要求、合作方的要求、晉升的要求、是否提高經濟效益、是否提高學術地位…..但理想狀況下，排在第一位的考慮因素應該是「這項研究是否可以解答臨床亟待解決的診療難題？」「怎樣的數據能夠最好支持臨床用藥？」——假如都是從這個角度優先考慮，那麼我們前面所說的內卷，是否都可以在一定程度上避免？

另一方面，很遺憾，中國醫生認識臨床研究的啟蒙和培訓與國際上仍存在較大差距。由於醫學院校缺乏相關專業課程，導致醫學生畢業後對於臨床研究的認知基本上是空白的。直到今天，很多臨床醫生對日常的臨床實踐和臨床試驗的區別還認識不清、混為一談。總覺得自己當大夫很熟練了，臨床試驗不就是觀察病人，不都一樣嗎？實際上這裡面區別非常大。

而在繼續教育方面，也缺乏有效規範的臨床研究培訓體系。許多年輕醫生「啟蒙」於片面地接受申辦方的單向培訓，換句話說，本來應該是一個「裁判員」，利用自身的醫學知識來評價這個項目好不好，卻被「運動員」先入為主的引導，是否可能存在認知上的偏差？這也是目前存在的問題。

同時，真正到了PI的層面上，也需要坦誠面對知識結構的缺陷——需要更多臨床研究設計、安全性評估、統計分析、研究報告總結分析等方面培訓。這些工作不一定PI去做，但應該有概念、能理解，因為PI是把控研究走向和最終下結論的人，這些關鍵環節不能放手。

撥雲見日，上一個台階看問題

實施藥物臨床試驗的根本目的是在保護受試者安全和權益的前提下，獲得真實、可靠的試驗數據和結果，驗證新藥的療效和安全。

2020年7月1日正式實施的新版《藥物臨床試驗質量管理規範》（GCP），提出了更為明確和細化的要求。質量管理涉及面十分廣泛，尤以在醫療機構實施臨床試驗的階段最為關鍵，直接決定試驗數據的真實、準確、完整和可追溯。

不遠的未來，臨床試驗行業的體量和需求仍然處在上升階段，眼下也正處於從量變到質變的轉折點。到底如何提升臨床試驗質量，與國際水平接軌？

閻昭認為，正確的理念和實事求是的態度是根本之所在，基於這兩點其它問題都可以輕鬆解決。他還認為，真實性、完整性、可溯源只是「質量」的一小部分，更高的質量意味着結論的科學性和準確性。大家應該更多的上一個台階去看問題。

醫藥魔方：有觀點認為，缺乏高質量臨床試驗是中國新藥走向國際化的瓶頸，您認為呢？

閻昭：臨床試驗與國際接軌並不意味着一定要花很多錢去海外做國際多中心研究。俗話說，民族的才是世界的，這在臨床研究領域尤為適用。

人口紅利是中國研究者開展臨床研究最大的財富，與天天盯着國外的文獻相比，我們或許更應該立足於解決中國人的健康問題。解決中國人的問題就是解決了全世界五分之一人口的問題，這當然也是重大的國際貢獻。

問題的關鍵在於我們的成果是否禁得住臨床的考驗。最好不要做了很多研究，落到臨床上卻無法重現療效，還發生很多與說明書不符的不良反應。

打個比方，屠呦呦教授研發青蒿素，無論從研究經費、研究設計、研究機構、研究組織等方面都沒辦法跟當下中國開展的註冊研究相比，但是她就是實實在在解決了國際性的抗虐難題，這充分體現了研究理念和態度的決定性作用。

中國醫藥行業走到今天，已經積蓄了強大的能量，只要態度方向是正確的，沒有什麼事解決不了，這是我對這個問題的一點看法。

醫藥魔方：以臨床價值為導向的前提下，研究者發起研究（IIT）正在進入一個重要的發展機遇期，應該如何正確看待IIT的價值？

閻昭：首先想要跟大家釐清一個事實。無論IIT還是IND，其本質都是相同的——試圖改善（或徹底解決）當下臨床實踐中尚未有效滿足的診療需求。因此，行業同仁應該秉承一視同仁的態度去管理、支持甚至幫扶。

IIT的本質是發端於醫患在日常診療實踐中產生的現實需求，利用現實可及的醫療產品，來探索解決問題的創新方案。這就好比，着急要切開一個東西，但是目前手上只有一把剪刀，IND是去做一把更適合的刀，IIT則是先拿手上的剪刀試着解決這個問題。與其一窩蜂創新，把尚未上市的東西推上市；不若多去關注已經上市的藥品，如何用的更好。

從某種意義上來講，IIT研究更具有廣泛的現實意義。正因如此，近年無論是藥械監管機構還是各級醫保機構，已經越來越重視IIT研究對已上市藥械在臨床應用中的真實價值，因此企業更應該高度重視並加強上市後研究的支持和管理力度。（推薦閱讀：當我們談論研究者發起研究的時候，我們在談論什麼？）

醫藥魔方：有人說，IIT研究的主要挑戰在於資源不足和質控團隊薄弱，您是否認同？

閻昭：這個問題很好，但我覺得現在所看到的矛盾，只是一種表面的現象。

如果研究理念和態度不是問題的話，臨床資源不足和質控力量薄弱的「挑戰」就成為一個「悖論」——因為研究者自發臨床研究的本質是「研究者自己想做！」

既然是研究者自己想做，卻又抱怨臨床資源和質控能力不足，這實際上是站在了製藥企業的思維上看問題。

從企業的角度可以這樣抱怨，因為你不占有這些資源。但作為醫院裡的研究者，天天看病人，臨床資源不都在自己手上嗎？

所謂的資源不足，需要深刻理解它背後的問題到底是什麼。

一方面是研究方法的靈活性和科學性問題。臨床研究的形式不只有國際多中心臨床試驗（MRCT），不是只有多中心、隨機對照、大樣本量研究才能解決問題。醫生天天在病人身邊工作，發現問題、解決問題的效率要比企業發起一項研究的效率高很多，也許用十幾例病例就可以解決100多例病例回答的問題。

另一方面是研究組織實施的方法和能力問題。建議一定要聚焦所在專業的突出挑戰，真正阻礙病人生存和治癒的核心問題是什麼？你能不能找到？如果找到了這個問題，經過多年的努力，一定能夠與同行之間形成合作、整合自身平台優勢。剛來醫院，可以整合科室內部資源；一段時間後，可以整合科與科之間的資源；十年以上的醫生，有機會整合院內資源；15~20年的醫生，如果你是科主任，還有可能整合醫院間的資源。

只有保持敬畏之心，由淺入深、積少成多、步步為營、持之以恆、前赴後繼，才能持續產出研究成果，持續保持學科領先。切忌盲目貪大，切忌跟隨熱點。

醫藥魔方：臨床試驗過程中，受試者充分的知情同意十分重要。然而，對於標準治療倫理邊界的判定一直面臨巨大爭議。作為中國抗癌協會醫學倫理學專委會副主任委員，能否聊聊您對這一問題的看法？

閻昭：標準治療方案的基礎是權威、可靠、高等級的循證醫學證據支持。無論藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南、藥品說明書，都是比較權威甚至是有法律效力的證據支持，但其差別在於時效性。

需要注意的是，新藥或治療方案的批准上市往往是帶有很多研究背景和上市條件的，往往並不具有普適性。能否作為標準治療方案，需要根據支持其上市的臨床研究本身的試驗設計、研究目的、終點指標、結果結論評價等關鍵信息，具體情況具體分析。比如一個肺癌藥物，需要綜合考慮病理類型、治療階段、聯合用藥、幾線用藥等約束條件。

標準治療方案並不能簡單的用某一個標準衡量，最大的原則是充分考慮患者的治療利益和安全風險。換句話說，只有具備穩定可靠的有效性、安全性信息，並滿足結果可重複、藥物可及性等條件，才可以考慮作為標準治療方案。

我認為，未來需要有一個嚴肅的行業協會，持續性的收集、整理相關資料，以便於檢索和保存的形式，有效傳達給醫生，當他需要的時候可以快速檢索到。但前提一定要是權威的。

我們已經在行動，希望不久的將來能有階段性的成果向大家匯報。