2022年3月28日，Biogen和Lonis公布了 BIIB078的I期研究的頂線結果(IONIS-C9 Rx )，一種用於 C9orf72 相關肌萎縮側索硬化症 (ALS) 患者的研究性反義核酸 (ASO)。在這項I期研究中，BIIB078 通常具有良好的耐受性，不良事件 (AE) 的嚴重程度大多為輕度至中度，並且和安慰劑組中發生率相似。BIIB078未達到任何次要療效終點，也沒有顯示出臨床益處。基於這些結果，BIIB078的臨床開發項目將被終止，包括其正在進行的開放標籤擴展研究。這項臨床研究的公布，對Biogen和Lonis的開發團隊來講無疑是一次沉重的打擊。相較於兩家公司此前的合作的重磅品種Spinraza，是全球首款獲批用於治療脊髓性肌萎縮症的藥物，其在2020 年實現銷售收入20.52 億美元。2019年2月，Spinraza獲中國藥品監督管理局正式批准。作為首批40個重點加速審評的國外新藥，在國內的整個審批周期不到6個月。Lonis的另一項近期失敗是與羅氏共同開發的反義RNA藥物tominersen（IONIS-HTTRx，RG6042）的3期試驗，用於治療亨廷頓病（HD）。該試驗入組了數百名患者，已根據外部專家的建議提前終止，雖然只有頂線結果，專家認為tominersen在改善患者大腦和運動功能方面不太可能比安慰劑更好。然而，羅氏和Ionis對該試驗的消極結果並不氣餒，基於對近800例入組該試驗的亨廷頓病患者的數據分析，宣布計劃開展另一項2期臨床試驗，專門對較年輕且病情較輕的亨廷頓病患者進行tominersen評估。一個新產品、新技術被認可，最終被獲批，需要經歷漫長的試錯過程。正如Lonis作為發現和開發 RNA 靶向療法的領導者，也是該領域獲批藥物最多的企業。Lonis創立於1989 年，成功上市了Spinraza、Tegsedi 和Waylivra 等眾多藥品，並建立了非常豐富的研發管線，超三十種在研藥品，適應症覆蓋心血管、代謝、神經、呼吸等領域。公司的核心技術平台為配體共軛反義技術（Ligand Conjugated Antisense，LICA），其原理是將配體與細胞表面受體特異性偶聯，從而將藥物遞送至目標細胞和組織，例如將GalNac 偶聯至ASO藥物。除了LICA技術外，公司還有2個核心修飾技術，共同推動新一代ASO藥物。小核酸藥物作為革新了當代藥物開發理念的創新技術，其發展過程並非一帆風順，中間歷經波折，直到近年才逐步被驗證認可。廣義的小核酸藥物是指長度小於30nt 的寡核苷酸序列，範圍涵蓋了小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、ASO和核酸適配體（Aptamer）等。相比抗體和小分子藥物，小核酸藥物的優勢在於：從2016 年起, 小核酸藥物每年約有2款產品獲批上市，占FDA 每年批准藥物總數的5%左右，與20 年前的抗體藥物行業處境相似；目前全球已獲批小核酸藥物共14款，包含4款siRNA，9款ASO，1款Aptamer。從適應症布局來看，已上市小核酸藥物大部分是針對遺傳病，其中11款藥物獲得FDA 或歐盟的孤兒藥認證，同時也是該疾病領域的首個藥物，一定程度上滿足了尚無治療手段的罕見患者的需求。與全球相比，我國小核酸藥物的開發起步較晚，第一家小核酸藥物研發企業的成立時間相比Lonis 晚10 年，首款siRNA 藥物的臨床獲批時間相比全球晚了11年。目前國內的小核酸行業仍然處於發展初期階段，但由於國內患者群體基數較大、需求較多，伴隨小核酸藥物開發的持續推進，以及國內企業的技術逐步成熟，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發展。代表的小核酸企業包括瑞博生物、聖諾生物、吉瑪基因、中美瑞康等。考慮到小核酸藥物的設計和開發不會受限於蛋白質的可成藥性及靶點的發現，未來隨着遞送系統和修飾技術的持續進步，小核酸藥物有望涵蓋更廣的適應症及取代部分現有療法，潛在市場規模十分廣闊，預計到2025 年全球小核酸藥物銷售額將突破100 億美元。感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號「ddlly1229"。
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