鑽石舞台

民以食為天，我們每天攝取的大量食物其實都是為機體的各種細胞所提供的。除了需要攝取足夠的食物之外，細胞本身也需要維持在一個很好的狀態才能很好的利用這些能量，就像攝取再多的食物，而細胞吃不下，那也沒多大用處。所謂食不飽力不足，才美不外現，只有吃飽喝足了，機體的各種細胞才能更好的承擔相應功能。那麼，今天我們就來從細胞能量代謝的角度，認識一下不同狀態下T細胞的代謝特徵。

隨着科學技術的不斷進步，加上近幾十年對T細胞的系統研究，我們已經可以根據一些T細胞的表明marker來判斷T細胞的狀態，但是究竟是什麼樣的機制控制了T細胞的分化進程，今天小編就從細胞能量代謝的角度進行解讀。

在正式展開講T細胞代謝之前，我們先來學習一下關於免疫系統的基礎知識。

免疫細胞，作為機體中的一大類功能活躍的細胞，承擔着機體抵抗外界入侵和監視自身穩態的作用。而其中的T細胞，那可謂是勞模中的勞模了，無論機體的哪個部位都有它的存在。作為適應性免疫系統的主要成份之一，T細胞的功能強大且種類豐富，不僅具有機體抵抗病原的直接殺傷性T細胞，如CD8 T，NKT；還有維持機體免疫穩態的調節型T細胞（Treg）。

事實上，T細胞從功能上主要可以分為CD4 T和CD8 T細胞兩大類，它們在機體內承擔的功能不同。前者主要是起到免疫調節的作用，而後者則是直接識別目標發揮直接殺傷的作用。

然而，就像機器用久了也會出現損耗的情況，機體的T細胞也隨着時間的推移而走向老化（aging）。在少年時代，老化的T細胞的功能會不斷被新產生的T細胞所替代，但是和少年不同的是，隨着年齡的增長，胸腺衰退的速度不斷加快，到老年時已經無法繼續產生新的T細胞。於是，我們可以發現人一旦步入老年之後，很多疾病的發病率都會增加，其主要的原因之一就是機體T細胞的老化。

另一方面，當機體遭受慢性病毒感染或者產生腫瘤時，不斷的抗原刺激會使T細胞的功能走向衰竭/衰老。研究發現，T細胞對感染和癌症的反應依賴於代謝重編程和免疫細胞之間的協同作用引起的表觀遺傳重塑。特別的，T細胞效應和記憶的分化、衰竭，衰老和老化都受到代謝-表觀遺傳軸的密切調控。

T細胞在受到抗原激活後，可從初始狀態的T細胞分化為效應性T細胞，此時參與需氧糖酵解和調節效應功能的特定基因的表達水平將會升高，而這些基因大多依賴表觀遺傳重編程的調控下發揮功能。隨後，在機體成功清除抗原後，記憶T細胞利用脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化(OXPHOS)來滿足能量需求和長期存活的特性。受細胞代謝方面的調控，記憶性T細胞顯示了獨特的表觀遺傳景觀，在特定的轉錄因子位點上具有開放的染色質結構，是記憶T細胞維持和分化所必需的。相反，當暴露於持續性抗原時，CD8 T細胞最終分化為一種功能失調的狀態，稱為衰竭。此時細胞的線粒體活性受損，有氧糖酵解能力降低。

研究表明，表觀遺傳重編程對於衰竭性T細胞的發育至關重要，它可以永久地將T細胞鎖定在一個能量完全耗盡的狀態。最新的研究成果也表明了，隨着糖酵解減少和線粒體功能失調，衰老的T細胞無法進行適當的代謝程序來產生能量。與此相一致的是，衰老的T細胞也表現出獨特的表觀遺傳景觀，在Tox和Pdcd1位點上具有更高的可訪問性，在Nrf1位點上具有封閉的染色質結構。值得注意的是，除了這些生理或病理T細胞亞群的一般代謝偏好和表觀遺傳改變外。最新的研究證據還表明，代謝可塑性允許一些特定的T細胞亞群，如組織駐留記憶T細胞、效應記憶T細胞和Treg，以適應具有不同營養來源和代謝應激的不同微環境，參與適當的T細胞功能和基因調控，進一步強調了代謝-表觀遺傳交互作用在T細胞分化中的重要性。

上圖是對T細胞各種狀態下的標誌進行的總結，從中我們可以看出每一種T細胞的結局是由一系列連鎖反應引起的。雖然每一種狀態下的特徵都已被很好的揭示，然而有關代謝不全或功能障礙如何控制T細胞衰老，和衰竭過程中的表觀遺傳機制仍有待進一步研究。

T細胞在衰竭/衰老過程中經歷了代謝和表觀遺傳的變化，其中CD4 T細胞由於線粒體功能障礙，糖酵解低，單碳代謝效率低；而CD8 T細胞則表現出過多的脂質內流和儲存，並伴有線粒體膜電位的變化。由於線粒體含量的內在差異，CD4和CD8 T細胞對衰老和衰老應激表現出離散敏感性。

據此，我們可以得知代謝和線粒體適配度可以引導T細胞的功能走向衰退或不同方向的分化。除此之外，表觀遺傳的改變也是T細胞老化的標誌。一些中間代謝物已經被證實參與調控表觀遺傳重編程。其中，microRNAs (miR)作為一種非編碼RNA，除了在特定基因位點上改變DNA/組蛋白修飾外，還可以在包括衰老在內的許多細胞過程中發揮重要的表觀遺傳調控作用。

T細胞衰老是老年人腫瘤高發的一個重要原因，並且T細胞衰竭又是機體控制腫瘤生長的最大障礙，因此如何逆轉T細胞的衰老/衰竭目前是腫瘤免疫治療領域最亟待解決的科學問題。在這篇推文中，我們從細胞代謝的角度揭示了T細胞不同狀態下的代謝特徵，並且發現這些特徵從表觀遺傳層面參與調控了關鍵基因的功能。因此，從免疫代謝着手改善機體免疫細胞的功能無疑是一個具有巨大潛力的研究方向。

最後，值得注意的是，表觀遺傳調控與細胞代謝密切相關，兩者是相輔相成的，未來的研究應將代謝的空間特徵與特定T細胞亞群的時間特徵聯繫起來；並且了解這些相互作用可能有助於發現在不同情況下增強T細胞免疫的新的治療策略，如改善T細胞的記憶樣表型和抑制衰老/衰竭的進程。總之，我們對免疫代謝方面不斷的研究發現和大量的努力將為這些挑戰提供答案，使我們能夠更有效地改善宿主抗疾病的免疫功能。

[參考文獻]

Møller SH, Hsueh PC, Yu YR, Zhang L, Ho PC. Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging. Cell Metab. 2022 Mar 1;34(3):378-395. doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.003. PMID: 35235773.