化學與材料科學 - 中山大學巢暉教授課題組 Angew：誘導腫瘤細胞凋亡-鐵死亡的銥(III)納米雙光子光敏劑－鑽石舞台

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光動力療法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來興起的一種治療惡性腫瘤新模式，利用光敏劑在特定波長的光激活下，將細胞和組織中的分子氧轉化為高細胞毒性的活性氧物種（ROS），誘導腫瘤細胞壞死及凋亡。它具有特異性高、可控、無創傷、對健康組織的副作用小等優點，近年來在腫瘤治療中引起了廣泛關注。

光敏劑是光動力療的核心，但目前臨床應用的光敏劑仍存在很多不足，如種類單一、缺乏腫瘤靶向性、穩定性較差、缺乏良好的水溶性、單光子激發、分子氧依賴等。穀胱甘肽（GSH）是細胞內主要的抗氧化物質，腫瘤微環境高濃度的GSH（濃度範圍在1到15 mM之間）會消耗光敏劑在光活化下產生的ROS，從而降低光動力治療效果，極大地限制了光敏劑在癌症治療中的應用。因此，如何針對腫瘤微環境設計高效的光敏劑仍然是光動力治療中需迫切解決的關鍵科學問題。近期，中山大學巢暉教授課題組在《AngewandteChemie International Edition》上發表了題為「A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid Pathway」的研究論文。文中他們提出了一種新的金屬光敏劑設計策略：通過二硫鍵（SS）構建銥(III)納米雙光子光敏劑（圖1）。不僅可以有效地提高光敏劑的細胞攝取，還可以消耗細胞內GSH，增強腫瘤細胞對氧化應激的敏感程度，誘導細胞凋亡和鐵死亡的雙重死亡途徑，實現對腫瘤的有效抑制。同時，藉助小分子配合物和納米聚合物之間熒光壽命差異，實現光敏劑的PLIM成像示蹤和靶向PDT導航。

該研究通過將帶有巰基的銥(III)配合物（Ir-SH）進行氧化聚合，成功製備了IrS NPs。利用DSPE-PEG-Biotin作進一步的表面修飾得到IrS NPs@Biotin，實現了納米光敏劑對腫瘤細胞的靶向富集。IrS NPs@Biotin被攝取進入腫瘤細胞後，隨着高濃度的GSH作用，IrS NPs@Biotin中的S-S鍵斷裂並發生降解，有效地耗竭了內源性的GSH，並進一步導致GSH代謝水平的紊亂，使得腫瘤細胞更容易受到氧化應激的影響。降解後的銥(III)配合物選擇性地富集在線粒體中，在雙光子激光的照射下產生ROS（單線態氧和超氧陰離子），引起線粒體損傷和脂質過氧化物的產生，有效地誘導腫瘤細胞凋亡和鐵死亡。動物實驗證實，將IrS NPs@Biotin經尾靜脈注射入小鼠體內後，納米藥物可選擇性地在腫瘤部位富集，具有良好的腫瘤靶向性，並且有效地提升了雙光子光動力治療的效果。這項研究提出的金屬納米光敏劑構建策略和抗腫瘤作用機制，將具有非常重要的臨床應用意義，為今後開發新的抗腫瘤光敏劑開闢了新的途徑。

圖1.銥(III)納米雙光子光敏劑誘導腫瘤細胞凋亡和鐵死亡的作用機理示意圖。

圖2.（a/b）A549細胞經過處理後的ROS水平；（c）A549細胞內相關蛋白GPX4的Western-blot檢測；（d）A549細胞經過處理後的LPO水平；（e）A549細胞經過處理後的MDA水平；(f) 黑暗條件下Ir-SH和IrS NPs處理A549細胞後的存活率；(g) 光照條件下（720 nm, 40 mW, 120 s）Ir-SH和IrS NPs處理A549細胞後的存活率；(h) IrS NPs與各種抑制劑處理後，雙光子光照下A549細胞的存活率；(i) A549細胞經過不同處理後的Calcein AM/EthD-1 活死細胞染色。

圖3.（a）經過尾靜脈注射不同藥物後A549荷瘤小鼠的器官熒光成像圖；（b）各器官熒光成像強度；（c/d）經雙光子光動力治療後A549荷瘤小鼠腫瘤生長變化圖；（e）腫瘤H&E染色切片觀察；（f）腫瘤TUNEL染色切片觀察。組1：生理鹽水 (200 µL)；組 2：生理鹽水(200 µL) + 光；組3：IrS NPs(10 mg/kg)；組4：IrS NPs(10 mg/kg) + light；組5：IrS NPs@Biotin(10 mg/kg)；組6：IrS NPs@Biotin(10 mg/kg) + 光。720 nm l激光(40 mW, 300 s)。

相關研究成果近期發表在化學綜合期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。論文第一作者為中山大學化學學院柯理兵博士和博士研究生韋方棉，論文通訊作者為中山大學化學學院巢暉教授。該工作得到國家自然科學基金、湖南省科技創新計劃、生物無機與合成化學教育部重點實驗室、理論有機化學與功能分子教育部重點實驗室和廣東省消化系統惡性腫瘤防治研究重點實驗室的大力支持。

論文信息

A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid Pathway

Libing Ke#, Fangmian Wei#, Lina Xie, Johannes Karges, Yu Chen, Liangnian Ji, Hui Chao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429.

原文鏈接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202205429

作者簡介

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巢暉教授，國家傑青。目前擔任中國化學會化學生物學專業委員會委員、中國感光學會光化學與光生物專業委員會委員、廣東省化學會常務理事、廣東省化學會化學生物學專業委員會主任委員、藥物化學與分子診斷教育部重點實驗室（河北大學）學術委員會委員、理論有機化學與功能分子教育部重點實驗室（湖南科技大學）學術委員會副主任委員。多年來主要從事DNA/RNA生物大分子結構識別及其生物功能調控；金屬多吡啶配合物為基元的光電分子器件研究；金屬抗腫瘤、抗菌藥物；生物熒光成像試劑等方面的基礎和應用研究。先後承擔國家自然科學基金、科技部、教育部、廣東省等30多項課題研究。已在《Chem. Soc. Rev》、《Coord. Chem. Rev》、《Nat. Chem.》、《Nat. Commun.》、《J. Am. Chem. Soc.》《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Adv. Mater.》、《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》、《Biomaterials》等國際期刊發表第一作者或通訊作者SCI論文220多篇，論文被引用10000多次。申請中國發明專利17件，授權13件。參編專著教材8部。2005年獲中國化學會「青年化學獎」，2011年獲廣東省科學技術獎一等獎（第二完成人），2012年被評為南粵優秀教師，2012年獲國家自然科學獎二等獎（第三完成人），2014年獲寶鋼優秀教師獎，愛思維爾2020年、2021年中國高被引學者，全球前2%頂尖科學家（World Top 2% Scientists，斯坦福大學排名），全球頂尖前10萬科學家（全球學者庫）。

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