凱萊英藥聞 - 再次贏得 RNAi 勝利！Alnylam 報告了 Cemdisiran 治療 IgA 腎病的 2 期中期研究的積極結果－鑽石舞台

歡迎關注凱萊英藥聞

2022 年 8 月 29 日，Alnylam Pharmaceuticals（簡稱「Alnylam」）公布了 cemdisiran （ALN-CC5）的 2 期研究的積極結果，即與服用安慰劑的患者相比，使用 cemdisiran 治療導致 24 小時尿蛋白與肌酐比的臨床意義降低的患者比例更高，蛋白尿減少，且通常具有良好的耐受性。研究結果於 8 月 26 日至 28 日在瑞士伯爾尼舉行的第 18屆歐洲人類疾病補體會議 (EMCHD) 上公布。

該2期研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在評估cemdisiran對成人免疫球蛋白A腎病（IgAN）患者的療效和安全性。該研究分3個階段進行，第一階段為14周的適應期，在此階段測量患者的血壓、腎功能、血尿與蛋白尿值，維持標準治療不變。第二階段32周的治療期，在標準治療的基礎上，患者會每4周接受一次600mg的cemdisiran或安慰劑注射。第三階段為52周的開放標籤拓展（OLE）期，進一步評估cemdisiran的長期安全性與臨床活性，在此階段所有患者會接受cemdisiran與標準治療的組合治療。研究的主要終點是第32周時，24小時尿蛋白肌酐比值（UPCR）與基線相比變化的百分比。次要終點包括蛋白尿、血尿的變化、部分臨床緩解的患者百分比和不良事件的發生頻率。

新數據顯示，cemdisiran組患者的24小時尿液總蛋白水平下降了36%（90% CI：-6-62）。與安慰劑組相比，cemdisiran組患者24小時UPCR值減少50%以上的患者比率分別為32%；最早可在第8周時在患者中觀察到初步療效。在32周時， cemdisiran組的點時間UPCR（spot UPCR）自基線下降了46%。在安全性上，沒有患者因不良反應終止治療，沒有發生與藥物相關的嚴重或重度不良反應。

關於Cemdisiran

Cemdisiran是RNAi 治療藥物，針對補體途徑的末端補體成分 5 (C5)，與 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配體結合，可用於治療補體介導的疾病。在皮下給予 cemdisiran 後，GalNAc 配體部分與肝細胞上表達的去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 特異性結合併被其吸收。在細胞內，siRNA 與 C5 mRNA 結合，從而抑制 C5 蛋白的翻譯和表達，補體系統作為宿主防禦的保護機制在免疫中發揮核心作用，但其失調會導致多種人類疾病出現危及生命的併發症，包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症綜合徵 (aHUS)、重症肌無力、視神經脊髓炎和膜性腎病等。

2022年6月，Alnylam公布了cemdisiran對成人免疫球蛋白A腎病（IgAN）患者II臨床試驗結果。該2期試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在評估cemdisiran對成人IgAN患者的療效和安全性。主要終點是第 32 周時 24 小時尿蛋白與肌酐比值從基線的百分比變化；次要終點包括蛋白尿的額外測量、血尿的變化、部分臨床緩解的患者百分比和不良事件的頻率。結果顯示研究達到主要終點，24 小時尿蛋白肌酐比平均降低 37%,次要終點的結果達到治療指標，且無藥物相關不良反應事件發生。

關於IgA腎病

IgA腎病是一種漸進式的腎臟自身免疫疾病，該疾病的發病機制尚不明確，但目前的生化檢測顯示患者體內異常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）過度生成，並引起相應免疫通路的激活，積聚在腎臟中造成腎臟的損傷與功能喪失。患者在疾病早期症狀不明顯，隨着疾病進展可出現從血尿或蛋白尿到腎損傷引起的嚴重高血壓，有超過50%的病患可能最終發展至腎臟疾病末期（ESRD）而需要進行透析或腎臟移植。據統計，美國患病人數約為12-15萬人，中國患病人數約為500萬人，患者群體龐大。

IgA腎病常用治療包括支持性療法，以及經獲益-風險比評估後使用的全身性糖皮質激素、免疫抑制劑等。這些治療方法副作用顯著，包括全身性糖皮質激素治療後導致的嚴重感染，心血管和代謝異常，骨質疏鬆和骨壞死等。因此，該領域存在較大的未滿足臨床需求。

2022年7月，歐盟委員會（EC）有條件批准Calliditas的產品Kinpeygo上市，用於治療患有原發性IgAN的成人患者。Kinpeygo的批准是基於關鍵臨床III期試驗NeflgArd Part A的療效與安全性數據。患者經過9個月治療後，數據分析結果顯示，使用Kinpeygo的患者的蛋白尿相比基線下降34%，而安慰劑組只有5%，兩者具有統計上顯著的差異；此外，用藥組患者腎小球濾過率保持穩定，無嚴重不良反應發生。目前，該臨床試驗的Part B正在進行中。雲頂新耀擁有Kinpeygo在大中華地區的開發和商業化獨家權利，已在中國完成了臨床III期試驗Part A，Part B正在進行中。

關於RNAi

RNAi 藥物隸屬於小核酸藥物，其作用機理是長雙鏈RNA被剪切為短雙鏈RNA 後，與蛋白質結合形成 siRNA 誘導干擾複合體（RISC），短鏈RNA 的正義鏈降解後， RISC 再與特定mRNA 結合，使mRNA降解，最終沉默相應基因的表達。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA 和 piRNA等。

目前，全球已上市5款RNAi 藥物，均由Alnylam開發，2021年銷量超過4.5億美元。

以RNAi和ASO為代表的的小核酸藥物，在商業上取得了一定的成功。根據弗若斯特沙利文數據，小核酸藥物全球市場規模從 2016 年 0.1 億美元已增長至2021 年 32.5 億美元，年複合增長率高達 217.8%。未來隨着臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應症藥物，將進一步驅動市場快速發展。