iNature - CMI（IF=22）| 中南大學劉洪/陳翔發現鞘氨醇激酶1促進腫瘤免疫逃避－鑽石舞台

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免疫檢查點封鎖(ICB)在惡性腫瘤中顯示出相當大的益處，但其總體應答率是有限的。既往研究表明鞘氨醇激酶(SPHKs)在腫瘤微環境(TME)中起關鍵作用，但其在免疫治療中的作用尚不清楚。

2022年9月1日，中南大學劉洪及陳翔共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在線發表題為「Sphingosine kinase 1 promotes tumor immune evasion by regulating the MTA3-PD-L1 axis」的研究論文，該研究表明鞘氨醇激酶1可以通過調節MTA3-PD-L1軸促進腫瘤免疫逃避。該研究通過生物信息學分析、功能研究和臨床驗證等綜合分析，探討SPHK1在腫瘤免疫中的作用。在功能上，該研究證明了SPHK1的抑制作用通過促進抗腫瘤免疫的黑色素瘤小鼠模型和腫瘤T細胞共培養顯著抑制腫瘤生長。

機制分析顯示，MTA3是SPHK1轉錄調控腫瘤PD-L1的下游靶點。臨床前，作者發現抗PD-1單克隆抗體(mAb)治療顯著挽救了腫瘤SPHK1過表達或腫瘤MTA3過表達介導的免疫逃避。值得注意的是，作者發現SPHK1和MTA3是預測抗PD -1單抗治療黑色素瘤患者療效的生物學標誌物。該發現揭示了SPHK1通過調控MTA3-PD- L1軸在腫瘤逃避中的新作用，確定了SPHK1和MTA3作為PD-1單抗治療療效的預測因子，並為黑色素瘤患者的治療提供了治療的可能性。

惡性黑色素瘤是一種嚴重的癌症，起源於黑色素細胞。一旦黑色素瘤轉移，其致死率極高。在過去十年中，新診斷的晚期黑色素瘤病例數量每年增加47%，據估計，到2020年這一數字增加了近2%。由於對黑色素瘤的免疫學特性和免疫原性的研究進展，一系列免疫療法被廣泛應用於臨床實踐。

鞘氨醇激酶 (SPHK) 是必需的限速酶，具有兩種亞型 SPHK1 和 SPHK2，可催化鞘氨醇 (SPH) 磷酸化為 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)。儘管兩種亞型的底物相同且氨基酸序列高度相似，但SPHK1和SPHK2在表達水平和亞細胞定位方面的差異是顯著的。SPHK1位於各個器官的細胞質中，而SPHK2主要分布在細胞核和特定的細胞器中。迄今為止積累的證據表明，SPHK1 產生的 S1P 可以通過G 蛋白偶聯受體輸出到細胞膜並參與TME的形成。此外，SPHK1 通過「由內而外」信號傳導在S1P的運輸中發揮重要作用。

越來越多的證據表明，鞘脂參與正常的生物過程和癌細胞。鞘氨醇激酶 (SPHK) 是「鞘脂-變阻器」的關鍵介質。已在許多癌症中觀察到 SPHK1 表達的上調，包括神經膠質瘤、肺癌、結腸癌和乳腺癌。此外，增加的 SPHK1 表達與膠質瘤、肺癌和乳腺癌的不良生存結果相關。臨床前研究發現，SPHK1 表達升高可通過多種機制導致腫瘤遷移、侵襲和血管生成，例如 SPHK1/miR-144-3p/FN1 和 SPHK1/p-PAK 軸。此外，鞘脂相關抑制劑的研究也取得了一些進展。

Safingol (L-threo-dihydrosphingosine) 是一種 SPHK 的競爭性抑制劑，是第一個在臨床試驗中作為抗腫瘤劑研究的 SPHK 抑制劑。一項開放標籤、劑量遞增的I期試驗證實了safingo單獨或與順鉑聯合用於實體瘤患者的藥代動力學和安全性。因此，靶向SPHK1可能是阻斷癌症進展的關鍵策略。最近的研究揭示了 SPHK1 在癌症進展中的作用。然而，SPHK1 參與腫瘤免疫逃逸的詳細機制仍然未知。

SPHK1在黑色素瘤細胞中的機制和作用示意圖模型（圖源自Cellular & Molecular Immunology ）

通過整合分析，SPHK1與多種癌症類型的免疫特徵相關，並與程序性細胞死亡配體1 (PD-L1，也被稱為B7- h1 /B7 Homolog1或CD274)正相關。PD-L1是B7家族的配體。在惡性黑色素瘤中，PD-L1的表達可以通過先天和適應性機制誘導和上調。PD-L1在腫瘤細胞上的異常高表達被認為是免疫耐受和逃避免疫監視的重要因素。當腫瘤細胞上的PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)上表達的同源共抑制受體PD-1結合時，PD-L1誘導的抑制信號通路可負向調節T細胞的活化和增殖，促進T細胞衰竭。免疫檢查點抑制劑(ICIs)的開發開創了癌症治療的新時代，而PD-1阻斷治療是這個時代的突破。

目前，大量以PD-L1/PD1軸為靶點的藥物已被美國食品和藥物管理局(FDA)批准，但由於複雜的TME和個體間的變異，對實體惡性腫瘤的治療效果並不理想。因此，探索ICIs的耐藥機制已成為一個重要問題。本研究旨在評估SPHK1在抗腫瘤免疫中的作用，揭示一種新的通過MTA3調控PD-L1的分子機制，並進一步探討SPHK1-MTA3軸在黑色素瘤免疫治療中的臨床意義。

該研究表明鞘氨醇激酶1可以通過調節MTA3-PD-L1軸促進腫瘤免疫逃避。該研究通過生物信息學分析、功能研究和臨床驗證等綜合分析，探討SPHK1在腫瘤免疫中的作用。在功能上，該研究證明了SPHK1的抑制作用通過促進抗腫瘤免疫的黑色素瘤小鼠模型和腫瘤T細胞共培養顯著抑制腫瘤生長。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00911-z

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