腸上皮屏障損傷在炎症性腸病（IBD）細胞和分子發病機制研究中備受關注。腸上皮屏障結構和功能的完整性依賴於穩定更新的上皮細胞和具有正常功能的細胞旁通路。膽汁酸是肝臟中膽固醇分解的最終產物，主要通過法尼醇X受體（FXR）和G 蛋白偶聯膽汁酸受體1（TGR5）調節機體能量代謝和免疫功能等。已有研究表明，膽汁酸是腸上皮屏障功能的重要調控物質，但其內在機制尚未闡明。2022年9月1日，發表在《Cell Stem Cell》上的一項最新研究中，來自中國科學院上海藥物研究所、上海中醫藥大學龍華醫院與美國國立衛生研究院聯合團隊在腸道上皮屏障修復的跨器官調控機制研究中獲得重要發現。研究人員發現活動期IBD患者和結腸炎小鼠體內膽汁酸代謝紊亂，膽酸（CA）水平顯著上調，且肝臟膽汁酸經典合成途徑代謝酶CYP8B1出現過度活化。通過外源補充CA或過表達CYP8B1均能夠加重小鼠IBD表型，損傷腸道屏障及其修復功能，而干擾CYP8B1的表達則可促進腸道炎症緩解，恢復腸上皮再生能力。隱窩腸道幹細胞（Lgr5+ISC）的自我更新在維持腸穩態、抵禦微生物入侵中發揮重要作用。為深入了解CYP8B1-CA代謝軸影響腸幹細胞（ISC）更新的機制，研究人員分離結腸炎小鼠的腸道隱窩和ISC進行體外培養，發現病理濃度的CA顯著減弱結腸炎小鼠隱窩中類器官的出芽和傳代能力，並直接抑制Lgr5+ISC的增殖（圖1）。
在進一步的RNA-Seq和代謝組學分析中，研究人員發現CA可抑制結腸炎小鼠隱窩的脂肪酸氧化（FAO）過程及PPARα信號通路。他們通過腸特異性敲除Pparα的結腸炎小鼠證實了CYP8B1-CA代謝軸通過抑制PPARα介導的FAO，削弱Lgr5+ISC的更新能力，加重腸道屏障損傷。最後，研究人員應用FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）間接抑制結腸炎小鼠體內CYP8B1的活性，能夠促進其Lgr5+ISC的增殖和傳代能力，驗證了肝臟FXR-CYP8B1-CA代謝軸在IBD中的重要作用。綜上，該研究發現在炎症性腸病狀態下，CYP8B1異常活化並導致其產物CA積累，遠程抑制隱窩基底部ISC的自我更新，阻止腸上皮屏障修復。研究人員不僅提出肝臟FXR和CYP8B1有望成為「腸病肝治」的新靶標，同時也發現FXR激動劑能夠兼顧調節炎症和修復受損的腸上皮屏障，因此FXR激動劑有望成為更有前景的IBD治療藥物。（圖2）。
圖2. 肝臟CYP8B1-CA代謝軸跨器官調控腸道上皮損傷修復的分子機制。論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590922003447
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