iNature - STTT（IF=38）| 中山大學項鵬/易慧敏發現間充質基質細胞通過膽鹼能抗炎途徑緩解急性呼吸窘迫綜合徵－鑽石舞台

iNature

間充質基質細胞 (MSCs) 已被認為是治療急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS) 的有希望的替代方法。然而，它們的治療效果存在顯著的異質性，這主要是由於對 MSCs 治療活性機制的不完全理解。

2022年9月5日，中山大學項鵬及易慧敏共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發表題為「Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway」的研究論文，該研究假設膽鹼能抗炎通路 (CAP)，被認為是一種神經免疫通路，可能參與了 MSCs 減輕 ARDS 的治療機制。使用脂多糖（LPS）和細菌性肺部炎症模型，該研究發現MSC 輸注後 6 小時，炎症細胞浸潤和伊文思藍（Evans blue）滲漏減少，肺組織中膽鹼乙酰轉移酶（ChAT）和囊泡乙酰膽鹼轉運蛋白（VAChT）的表達水平顯著增加6小時後MSC輸液。當迷走神經被阻斷或使用α7煙鹼型乙酰膽鹼（ACh）受體（α7nAChR）敲除小鼠時，MSCs的治療效果顯著降低，提示CAP可能在MSCs治療ARDS的作用中發揮重要作用。

該研究結果進一步表明，MSC 衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 可能促進 ACh 的合成和釋放。此外，基於 nAChR 和 α7nAChR 激動劑的功效，該研究發現在臨床研究 (ChiCTR2100047403) 中，煙鹼型膽鹼能受體興奮劑洛貝林可減輕 ARDS 患者的肺部炎症和呼吸道症狀。總之，該研究揭示了以前未被認識的 MSC 介導的 CAP 激活機製作為 MSCs 緩解 ARDS 樣綜合徵的手段，為 MSCs 的臨床轉化或治療 ARDS 患者的 CAP 相關策略提供了見解。

急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS) 是一種潛在可逆的疾病，死亡率高達 30% 至 40%。它在臨床上被定義為在損傷或新的/惡化的呼吸道症狀後 1 周內發生的呼吸衰竭，並伴有胸部 X 光片上的雙側混濁。隨着 ARDS 的進展，肺泡巨噬細胞抵禦病原體並在遠端呼吸道引發炎症反應。這種疾病的特徵包括不受控制的肺泡炎症以及促炎介質的過度產生，這會導致肺損傷和呼吸衰竭。

儘管支持性護理和呼吸機管理有所改善，但 ARDS 仍然與高死亡率和發病率有關。此外，COVID-19 大流行正在全球範圍內迅速且持續地蔓延，導致嚴重的呼吸道疾病和死亡。患者需要重症監護的最常見原因是需要呼吸支持，其中三分之二的患者符合 ARDS 的標準。因此，迫切需要研究 ARDS 的有效治療策略。

作為 ARDS 的潛在治療方法，間充質基質細胞 (MSC) 由於其多效性而具有吸引力。間充質幹細胞是具有低免疫原性的多能細胞，可釋放多種旁分泌因子，包括抗炎細胞因子、抗凋亡因子和抗菌肽。幾項臨床前研究表明，間充質幹細胞可有效減輕急性肺損傷的嚴重程度。

MSCs 合成前列腺素 E2 (PGE2) 觸發 CAP 相關效應（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

單臂臨床研究表明，單次推注 MSCs 對 22 名持續性 ARDS 患者是安全的，並顯著減輕了肺損傷；在這些患者中，脈搏氧飽和度％（SpO2）在治療後的前 12 小時內顯著增加，支氣管肺泡灌洗液（BALF）中 TNF-α 和 IL-6 的水平在輸注後持續改善。同樣，在 1 期臨床試驗中，中度或重度 ARDS 患者對 MSC 治療的耐受性良好，肺損傷評分改善，IL-6 和 IL-8 水平降低。然而，在一項隨機 2a 期臨床試驗中，MSCs 未能改善臨床症狀。這些結果表明迫切需要闡明 MSCs 在 ARDS 患者中發揮治療作用的機制的作用。

人體氣道的自主神經支配有助於氣道功能的許多方面。與交感或腎上腺素能神經系統的稀疏分布相比，副交感神經是控制氣道平滑肌張力和氣道分泌物的主要神經成分。此外，副交感神經系統可以釋放神經遞質乙酰膽鹼 (ACh) 以控制稱為膽鹼能抗炎通路 (CAP) 的神經免疫調節通路，該通路可能抑制局部細胞因子的過量產生並防止破壞作用。

在這裡，該研究揭示了 MSC 治療通過 CAP 途徑顯著保護小鼠免受細菌性肺炎或 LPS 誘導的肺損傷。當通過迷走神經切斷術 (VGX) 和藥理學/基因消融實驗抑制 CAP 時，MSCs 的抗炎作用在肺損傷模型中顯著降低。總之，該研究揭示了以前未被認識的 MSC 介導的 CAP 激活機製作為 MSCs 緩解 ARDS 樣綜合徵的手段，為 MSCs 的臨床轉化或治療 ARDS 患者的 CAP 相關策略提供了見解。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01124-6

—END—

內容為【iNature】公眾號原創，

轉載請寫明來源於【iNature】

微信加群

iNature匯集了4萬名生命科學的研究人員及醫生。我們組建了80個綜合群（16個PI群及64個博士群），同時更具專業專門組建了相關專業群（植物，免疫，細胞，微生物，基因編輯，神經，化學，物理，心血管，腫瘤等群）。溫馨提示：進群請備註一下（格式如學校+專業+姓名，如果是PI/教授，請註明是PI/教授，否則就直接默認為在讀博士，謝謝）。可以先加小編微信號（iNature5），或者是長按二維碼，添加小編，之後再進相關的群，非誠勿擾。