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2022年9月7日，Mirati Therapeutics（「Mirati」）公布了KRYSTAL-1 的數據結果，這是一項多隊列 1/2 期研究，評估adagrasib作為單一療法以及與西妥昔單抗聯用，治療 KRASG12C突變的晚期結直腸癌（CRC）患者的安全性、耐受性和有效性。在這項研究中，有45名接受adagrasib單藥治療（600 mg，每日兩次），32名接受adagrasib（600 mg，每日兩次）聯合西妥昔單抗治療，隨訪時間分別為 20.1 個月和 17.5 個月。研究顯示，接受adagrasib單藥治療的患者中，研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）為19%（8/43），疾病控制率（DCR）為86%（37/43）。中位緩解持續時間為 4.3 個月（95% CI，2.3-8.3），中位無進展生存期（PFS）為 5.6 個月（95% CI，4.1-8.3）。接受adagrasib聯合西妥昔單抗治療的患者中， ORR 為 46%（13/28），DCR 為 100%（28/28）。中位 DOR 為 7.6 個月（95% CI 5.7–NE），中位 PFS 為 6.9 個月（95% CI，5.4–8.1）。在安全性上，adagrasib作為單一療法或與西妥昔單抗聯合使用時，具有良好的耐受性。大多數觀察到的治療相關不良事件 (TRAE) 為 1-2 級(59%)；未觀察到 5 級 TRAE。CRC 患者在晚期治療中的預後很差，晚期 CRC 患者的反應率約為 1-2%，中位 PFS 約為 2 個月；其中KRAS G12C突變的 CRC 患者的預後往往更差。基於上述數據，公司將進一步繼續開展2期KRYSTAL-1 研究和3 期 KRYSTAL-10 研究，探討adagasib聯合西妥昔單抗在治療晚期CRC患者在的治療潛力。Adgrasib 是一種在研、高選擇性和強效的 KRAS G12C口服小分子抑制劑，經過優化以維持靶點抑制，由於 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小時再生一次，這一屬性對於治療 KRAS G12C突變的癌症十分重要。Adagrasib 正在被評估為單一療法，並與其他抗癌療法聯合用於晚期 KRAS G12C突變實體瘤患者，包括非小細胞肺癌、結直腸癌和胰腺癌。2021年6月，再鼎醫藥預付6500萬美元、總價3.38億美元獲adagrasib引入大中華區（中國大陸、香港、澳門和台灣地區）獨家權益，目前已向中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）提交的adagrasib臨床試驗申請。KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44%，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，占14%，其次是大腸腺癌占3-4%，胰腺癌占2%，全球每年超過100000人確診為KRAS G12C突變。由於KRAS突變體的結構特點、信號通路的複雜性以及KRAS突變型腫瘤的耐藥性，KRAS一度被稱為「不可成藥靶點」。隨着KRAS抑制劑研究不斷取得新進展，近年來越來越多的企業開始布局KRAS抑制劑領域，探索新的組合療法，下表是有關KRAS近年來的交易情況：目前全球僅上市一款KRAS抑制劑sotorasib，Adagrasib是sotorasib的最大威脅，與此同時，由於sotorasib的先上市牢牢占據了一部分市場，對adagrasib的競爭仍不可小覷。根據Fierce Pharma預測， 2025年的sotorasib預測市場為13億美元，而adagrasib在2026年預測市場可達17億美元。將全球處於臨床以上階段的KRAS藥物統計如下：感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號「hxsjjf1618"。
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