內脂骨架，尤其是五元環異苯並呋喃酮類和六元環異香豆素類化合物，存在於很多特殊的天然產物和生物活性物質中，它們表現出了廣泛的生物和藥理活性。因此，許多實用的合成方法被開發出來用於構建此類化合物骨架。其中，以 2-烯基苯甲酸為原料通過氧化環合和官能團化的策略構建五元環異苯並呋喃酮骨架已被廣泛探索（圖 1a）。
在近些年來，高價碘試劑由於其反應條件溫和，反應活性高、低毒性及環境友好型的特點，在有機合成領域取得了快速的發展。在之前的報道的方法中我們發現，當合適的高價碘試劑應用於該類底物的反應中，除了常見的內脂化和官能團化以外，還伴隨着特殊的 1,2-芳基遷移重排反應（圖 1b）。
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圖 1. (a) 2-烯基苯甲酸類底物的內脂化和官能團化反應；(b) 高價碘試劑介導的內脂化、1,2-芳基遷移和官能團化反應
雖然這些方法能夠構建具有手性碳中心的異苯並呋喃酮骨架，但這些方法的共同特點是形成外消旋產物。就這一點而言，如果能夠開發合成相應的具有前手性碳中心的異苯呋喃酮衍生物的方法，可以為進一步的不對稱轉化提供了更多的可能性，這或許更具有探索價值。
基於上述背景，天津大學藥物科學與技術學院杜雲飛教授課題組報道了一個以 2-烯基苯甲酸為原料，通過芳基碘化合物催化的級聯轉化，包括內酯化、1,2-芳基遷移和消除過程。與上述報道的方法不同的是，採用此策略可以通過反應底物中 R¹取代基為芳基或烷基，實現具有環外碳-碳雙鍵的異苯並呋喃酮產物和異香豆素類產物的可調控合成（圖 2）。
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圖 2. 芳基碘化合物催化的內脂化、1,2-芳基遷移和消除反應
作者首先對反應條件進行了篩選，結果表明以 1,2-二氯乙烷 (DCE) 為溶劑，對叔丁基碘苯 I4 作為催化劑，搭配外源氧化劑間氯過氧苯甲酸 (mCPBA)，樟腦磺酸 (CSA) 和 4Å 分子篩在室溫下反應效果最好。
在獲得了上述最佳條件之後，作者對底物的適用範圍進行了研究。首先，當取代基 R¹ 是芳香結構時，底物也表現出很好的耐受性，一系列吸電子基團和給電子基團取代的底物均能實現轉化，得到芳香基團 R¹ 發生 1,2-芳基遷移的五元環異苯並呋喃酮類產物 2。值得注意的是，這類轉化不適應於 4-苯基-4-戊烯酸 (1v) 這類簡單的不飽和羧酸底物。
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圖 3. 合成異苯並呋喃酮 2 的底物拓展
當底物含有其他烷基取代基時，包括乙基、異丙基、叔丁基和環己基等結構，均能夠以較好的收率轉化為目標產物。此外，苯甲酸骨架的取代基效應研究顯示，底物對於給電子和吸電子的 R² 基團都具有良好的耐受性。但當取代基的吸電子性較強時，會抑制該類轉化的發生。
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圖 4. 合成異香豆素 3 的底物拓展
為了驗證這種轉化的反應機理，作者在控制實驗中對催化劑芳基碘苯和活化劑樟腦磺酸對該轉化發生的必要性進行了驗證，結果證明二者任何一種的缺失都會抑制該轉化。並且作者通過便捷的一鍋法合成了高價碘化合物 HCIB，並對其結構進行了 X-ray 晶體衍射表徵；同時應用於反應底物 1a 的結果證實了介導該轉化發生的關鍵物質正是反應體系中原位生成的 HCIB（圖 5）。
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圖 5. 控制實驗
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圖 4. 可能的反應機理
綜上所述，作者開發了一種以芳基碘苯為催化劑，在外源氧化劑 (mCPBA) 和活化劑 (CSA) 作用下原位生成高價碘試劑，實現了異苯並呋喃酮和異香豆素類衍生物可調控合成。反應過程中伴隨的 1,2-芳基遷移和消除過程是實現此轉化的關鍵步驟。該論文以「Aryl iodine-catalysed divergent synthesis of isobenzofuranones and isocoumarins via oxidative 1,2-aryl migration/elimination」 為題發表於Chemical Communications。
Aryl iodine-catalysed divergent synthesis of isobenzofuranones and isocoumarins via oxidative 1,2-aryl migration/eliminationJiaxin He (何嘉鑫，天津大學), Jingran Zhang, Xuemin Li, Haofeng Shi and Yunfei Du*(杜雲飛，天津大學)Chem. Commun., 2022https://doi.org/10.1039/D2CC03101A
天津大學
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杜雲飛，博士，教授，博士生導師。天津大學藥學院副院長、中國化學會農業化學專業委員會委員、天津市藥學會藥物化學專業委員會副主任委員。1997 年考入河北大學從事藥物化學專業本科學習，2001 年保送本校攻讀有機化學碩士學位，2004 年考入天津大學攻讀博士學位，2007 年博士畢業留校參加工作，2011 年赴美國威斯康星大學麥迪遜分校從事博士後研究，2013 年晉升為特聘研究員，2018 年轉為教授。主要從事有機化學、藥物化學及醫藥中間體工藝路線開發的研究工作，迄今以第一作者或通訊作者在 Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Cata., J. Org. Chem. 等刊物發表 SCI 論文共 140 多篇，他引 2300 多次，H 因子 34，已獲授權專利 14 項，實現技術轉讓 5 項，參編論著章節 5 部。入選 Elsevier 2020 年、2021 年中國高被引學者。
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ChemComm (Chemical Communications) 報道來自世界各地的化學研究新進展，涵蓋化學中的各個領域，包括但不限於分析化學、生物材料化學、生物有機／藥物化學、催化、化學生物學、配位化學、晶體工程、能源、可持續化學、綠色化學、無機化學、無機材料、主族化學、納米科學、有機化學、有機材料、金屬有機、物理化學、超分子化學、合成方法學、理論和計算化學等。作為英國皇家化學會論文總被引次數最高的老牌期刊，ChemComm 擁有悠久的歷史，對論文質量、期刊口碑以及審稿的公平性有着長期的堅持。作為一本發表通訊為主的期刊，ChemComm 從投稿到發表的速度一直是業內領先。
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* 2021 Journal Citation Reports (Clarivate, 2022)†CiteScore 2021 by Elsevier‡中位數，僅統計進入同行評審階段的稿件
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