從全球新冠致死率的變化，及新加坡等地的跟蹤數據來看，在建立了較完善的人群免疫水平後，奧密克戎本身的疾病負擔是可以控制在流感等常見呼吸道傳染病的水平。
眼下，新冠疫情暴發已近三年，期間對疫情走勢影響最大的因素之一是病毒株的更替。不過，奧密克戎從2021年11月出現至今已經一年，雖然流行的具體分支換了幾茬，但在其徹底取代了其它變異株後，我們過去一年應對乃至今後很長一段時間內要應對的新冠病毒，很有可能都只是奧密克戎（編者註：但是也不排除其它類型成為主要流行毒株的可能性）。奧密克戎又是最令我們 「迷茫」 的病毒株，以前任何一個突變株出來，我們聽到的都是更危險，可對於奧密克戎，有人會說已經和流感差不多或者比流感危害都小，另一些人卻會說奧密克戎傳播能力太強仍然很危險。而奧密克戎的各種亞株，從BA.1到BA.5再到BQ.1、XBB，更是讓人眼花繚亂。那麼從過去一年奧密克戎流行的經驗來看，這個我們真正在面對的新冠病毒，到底是怎麼樣的？致病性是弱於流感了嗎？後遺症的風險又是如何？經過一年在全球的傳播，奧密克戎病大家族也在不斷產生突變，形成了眾多互相間略有差異的亞株。這種奧密克戎內亞株的多樣性遠遠超過以往主流突變株內部的變化，比如，如果將新冠病毒基因組測序監測到的病毒株們構成進化譜系圖 [1]：
可以看到如今奧密克戎下的分支異常多。2021年底2022年初席捲全球的是BA.1分支，之後是BA.2，到今年夏秋，BA.4與BA.5兩個支系又取代了BA.2，成了全球流行程度最高的支系。支系繁雜讓我們在新聞上經常看到不同的奧密克戎亞株名字，會懷疑這些每個不同的亞株是否帶來了新的挑戰，可實際上這些亞株間的差異是比較有限的。例如BA.4與BA.5是從BA.2演化而來，而BA.4和BA.5由於在刺突蛋白上序列一致，一般都合併討論。此外，當我們說BA.4或BA.5，其實不是兩個特定的病毒株，而是包括了BA.4和BA.5下面多個子支。由於子系甚至孫系的病毒株太多，再加上一些不同亞株重組出來的病毒株，一些新的株系也不再採用BA開頭的命名法，用了其它字母 ，比如BQ.1，BF.7和XBB。對此，國外有科學家將目前全球出現的多個奧密克戎株系形象地比喻為 scrabble variants（拼字塗鴉變異株）。這些變異株在病毒基因組突變上反倒有很多共通點。對各種新亞株的分析就發現了趨同進化的趨勢 [2]：
圖2 對BA.5有競爭優勢的各新奧密克戎支系出現趨同進化
從上圖中可見無論是BA.2或BA.4/5的直系後代，還是重組病毒株，對當下主流BA.5展現出競爭優勢的病毒株在刺突蛋白上都「共享」了多個氨基酸突變。例如XBB是新加坡的主流病毒株，而BQ.1與子系BQ.1.1則明顯即將成為美國的主流病毒株 [3]：
圖3 BQ.1和BQ.1.1在美國逐漸取代BA.5
BQ.1和BQ1.1演化自BA.5，而XBB是BA.2.10.1與BA.2.75的重組後裔，二者來自完全不同的演化支系，卻在刺突蛋白多個相同的氨基酸位點均有突變，一些具體突變上也一致。這也意味着當下奧密克戎在突變、進化上的一個重要特徵：在刺突蛋白上繼續突變從而突破過往感染或疫苗接種形成的免疫屏障，特別是體液免疫（抗體介導的免疫保護），最終以更容易引發二次感染或突破性感染的方式，在毒株們的競爭中獲得優勢。各種新型奧密克戎突變株對體液免疫的逃逸可以通過血清中和抗體滴度的檢測來確認。例如接種完三針滅活疫苗又發生過BA.2突破性感染的志願者，具有較高的BA.2中和抗體滴度，但BQ.1，XBB等的中和抗體滴度較低 [2]。多個奧密克戎新亞株能逃逸過往奧密克戎病毒株感染建立的體液免疫，這也是為什麼我們能看到對這些新亞株經常有評價說是免疫逃逸更強。當我們聽到免疫逃逸時總會懷疑是否之前的疫苗白打了，是否意味着我們面對這些新的奧密克戎亞株，處在毫無保護的狀態之下。這其實是一種誤解。因為即便新出現的奧密克戎亞株有更強的免疫逃逸，這種逃逸仍不是徹底的。無論是疫苗接種還是過往感染帶來的自然免疫，還會提供一定程度的防護。參考全球一年來對各奧密克戎亞株的跟蹤分析，這些亞株在某個地區的影響很大程度上取決於該地區的人群免疫基礎，或者說免疫基礎在限制各種新亞株的影響，全球並沒有某個新出現的奧密克戎亞株導致疫情出現翻天覆的變化。從科學角度看，我們說的 「更強的免疫逃逸」，更多是指對抗體介導的體液免疫的逃逸。目前奧密克戎各亞株還是沒有逃脫識別病原體更廣譜的細胞免疫。即便是體液免疫，免疫逃逸也不是絕對的，例如接種增強針可以提升針對這些新型變異株的中和抗體 [4]。無論是接種基於原始株的mRNA疫苗還是含有BA.4/5二價疫苗作為第四針，都提升了接種者對包括BQ.1.1以及XBB等新型突變株的血清中和抗體滴度。這就意味着基於原始株研發的疫苗，誘導的體液免疫沒有被各種新出現的奧密克戎亞株完全逃逸，而且利用二價疫苗，還能獲得更好的增強效果。以中和抗體為代表的體液免疫與防護新冠感染高度相關，在現實中，我們也看到一些國家在幾次不同奧密克戎亞株為主的感染高峰時，過往感染對後續病毒株感染高峰起了限制作用。例如在葡萄牙，BA.5雖然對BA.1或BA.2具有免疫逃逸，但引起的感染高峰明顯低於BA.1時期。而進一步的分析也顯示感染過BA.1或BA.2，對BA.5的防感染有效性高達75.3% [5]：
圖4過往感染對葡萄牙的BA.5疫情仍起了限制作用
葡萄牙的疫苗接種率更高，在2021年10月就有86%的人口完成了基礎免疫，如今增強針覆蓋率也達到了67%。也就是說，在完善的疫苗免疫基礎上，早期奧密克戎的突破性感染誘導的混合免疫，大幅限制了後續奧密克戎突變株的傳播。同樣的現象也可以從新加坡的感染病例變化中得到佐證 [6]：
圖5新加坡三次奧密克戎疫情峰值逐漸減弱
2022年，新加坡先後經歷了BA.1，BA.5及XBB三次奧密克戎感染浪潮，儘管這些突變株的免疫逃逸越來越強，感染的峰值卻越來越低。可見出現一個新的奧密克戎突變株未必會帶來比以往突變株更嚴重的疫情，很大程度上這將取決於當地人群的免疫基礎。不過我們也能看到，無論是葡萄牙還是新加坡，後續奧密克戎新變異株（BA.5以及XBB）造成感染病例數遠高於2021年的德爾塔。但人群免疫基礎更重要的防護是在針對重症與死亡上。隨着疫苗接種與自然感染逐漸增加人群免疫基礎，新的奧密克戎變異株引發感染波動時，住院率、病死率的變化很小，或者說感染與重症逐漸脫鈎。例如美國的新冠住院新增趨勢，在BA.1造成大量住院後，BA.5在今年夏天造成大量感染後新冠住院的增加卻比較緩和 [7]：
圖6美國BA.5時期住院增加較為緩和
圖7美國BA.5時期並未出現死亡病例大幅增加
值得指出的是，雖然如今美國境內免疫逃逸更強的BQ.1與BQ.1.1逐漸取代BA.5，但住院率並未出現波動，可見疫苗接種與過往大量奧密克戎感染產生的免疫基礎大幅限制了新突變株的致重症風險。不過要注意的是，不同奧密克戎變異株的致病性沒有太大區別，像南非的一項研究顯示如果控制疫苗接種、年齡、基礎疾病等各種變量，BA.1與BA.5感染者在住院風險、重症風險上沒有顯著差異 [9]。過往研究顯示，奧密克戎BA.1相比德爾塔致病性更弱 [10-11]，但在2022年年初之後，後續奧密克戎各亞株在全球各地掀起的第二波、第三波疫情，在疾病嚴重性上的不斷減輕，更大程度上是因為反覆感染帶來的人群免疫基礎的提升，而非這些變異株的內在差異。在較高的人群免疫基礎之下，當重症率、病死率降低時，新冠對醫療系統的資源占用也會減少。例如在基礎免疫率（兩針接種）超過92%的新加坡，最近即便面對XBB這個新突變株帶來的又一波感染高峰，新冠占用的ICU病房非常少 [6]：圖8新加坡在XBB疫情時期ICU中新冠病例占比很小
除了感染時的嚴重程度，新冠後遺症也是很多人關注的話題。新冠後遺症即新冠後綜合徵，至今仍未有嚴格的病症定義，一般是指新冠感染後一個月或三個月後，排除其它致病因素仍然存在或新出現的症狀。新冠後遺症的研究仍在不斷積累，一個明顯的趨勢是後遺症的發生率、嚴重程度與感染時的病情嚴重程度高度相關。而在各種奧密克戎亞株互相替代的過程中，我們看到重症比例下降的同時，一些研究也指向後遺症的風險在下降。例如，英國的一項研究顯示奧密克戎時期，感染者出現新冠後遺症（感染後一個月仍有症狀）的風險為德爾塔時期的25-50% [12]。當然，奧密克戎的傳播力遠超過德爾塔，因此最後受到後遺症影響的人很可能比德爾塔時期更多。也就是說個體風險降低的同時，我們還是不能忽視疫情的整體影響。這也反映在一些國家關於新冠後遺症的問卷調查結果上。例如美國CDC自6月以來一直定期開展一個網上的問卷調查，詢問受調查者是否感染過新冠，以及是否有過後遺症或仍受後遺症影響 [13]。從調查結果看，感染過新冠的成年人中，從6月到最近的10月，一直有15%-20%的人報告仍受後遺症影響，占全美人口的7%左右。由於這項調查沒有對照組，是否存在後遺症也是個人評估，調查的更多是在當下疫情下的整體影響，未必是新冠特異的後遺症。不過如此高的比例，也從一個側面證明疫情整體的影響仍不可忽視。類似的自述新冠後遺症比例跟蹤還有英國國家統計局調查，最新的一版數據（2022年7月發布）顯示，接種3針疫苗的患者自述有新冠後遺症（感染後12-16周）的比例約為4%，這在德爾塔與奧密克戎時期變化不大；而打了兩針疫苗的BA.1感染者自述後遺症的比例，要比德爾塔時的9.2%下降了近一半風險 [14]。這意味着多次疫苗接種不僅在完善免疫防護，也可以降低後遺症風險。當然，我們仍需探索進一步降低疾病嚴重程度以及後遺症風險的方法。從奧密克戎BA.1的出現至今接近一整年。如果看當下全球疫情，儘管有BQ.1，XBB，BA.2.75等新毒株的出現，但仍處於相對穩定的狀態。WHO最新的一期新冠流行病學更新顯示11月7-13日相較11月1-7日，在新冠感染病例變化不大的情況下，全球新冠死亡病例減少了30%，創下了新低，不到7500例 [15]：
圖911月6-13日，全球新冠死亡比上一周下降30%
新冠感染在全球後果嚴重程度的下降顯然反映了如今全球的人群免疫基礎在不斷完善。因此，一年的奧密克戎流行對我們最為重要的啟示就是，要提高對人群免疫防護的重視。在這方面，新加坡對免疫防護的重新定義值得借鑑。隨着疫苗接種率的不斷提升，當下沒接種過疫苗的人在新加坡已極為罕見，新加坡衛生部於是將疫苗接種狀態分為三類：沒有基礎保護，具有基礎保護和接種及時。其中基礎保護是指接種過3針mRNA疫苗或Novavax重組蛋白疫苗或4針科興滅活疫苗，接種及時是做到了基礎免疫且上一針疫苗接種在一年以內 [6]。這無疑更好地反映了接種人當下的免疫防護狀態。對於絕大多數人群，無論何種免疫防護狀態病死率都較低。但對於老年人來說，特別是80歲以上的老人，做到三針高效疫苗接種以及保證接種及時仍然至關重要，能將病死率從2.2%降低到0.5%左右。而新加坡81%的人口具有最低免疫防護，68%做到了接種及時，分年齡段數據顯示高危的老年人接種率也非常高 [6]。將高危人群的免疫防護程度維持在高水平，這是為什麼新加坡如今能較平穩地應對不同奧密克戎變異株的侵襲。如今，新加坡的新冠病死率更是低於流感0.1%的病死率。值得注意的是，對高危人群的保護在奧密克戎出現後變得愈發關鍵。2022年4-9月，美國新冠死亡病例中40%是85歲以上老人，而這個人群占人口的比例僅為2%，對於年輕人來說，即使因新冠住院，奧密克戎時期死亡的風險也僅為1% [16]。通過高效疫苗的接種將人群免疫基礎提高到較高水平，再使用高效的抗病毒口服藥等早期治療手段進一步降低高危人群的重症風險，這應該是應對奧密克戎暴發時比較合理的措施。很多人非常在意奧密克戎比流感更危險，還是更不危險。其實兩個完全不同的病毒很難相互比較。但從全球新冠致死率的變化，以及新加坡等地的跟蹤數據來看，在建立了較完善的人群免疫水平後，奧密克戎本身的疾病負擔是可以控制在流感等常見呼吸道傳染病的水平。當然，奧密克戎仍然可以帶來特殊的挑戰。即使之前通過疫苗接種將人群免疫基礎提升到了較高水平，對於一個奧密克戎第一次暴發的地區而言，毫無疑問依然會在短時間內遭遇感染病例無可遏制的激增。此時，如何合理地分配醫療資源，乃至維持社會正常運作都需要良好的預案。新加坡、港台地區都經歷過類似的防疫轉型，也都曾需要民眾的適應。此外，BQ.1、XBB等免疫逃逸更強的突變株讓目前的單克隆抗體藥物普遍失效。對於嚴重免疫抑制的人群，採用單克隆抗體做被動免疫，是防護新冠最重要的手段。如何在病毒不斷變異的情況下，維持此類關鍵藥物的有效性也今後的一大難題。儘管要面臨上述挑戰，觀察過去一年奧密克戎在全球的變化，我們仍應看到當下我們具有控制新冠疾病所需要的各種醫藥手段，更為緊迫的是如何制訂完善的方案來將各種手段的作用最大化。
參考文獻：（上下滑動可瀏覽）1.https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global/6m?branchLabel=emerging_lineage&tl=emerging_lineage
2.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v4.full
3.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions
4.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.17.516898v1.full.pdf
5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2209479
6.https://www.moh.gov.sg/covid-19/statistics
7.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#new-hospital-admissions
8.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00
9.https://www.nature.com/articles/s41467-022-33614-0
10.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00462-7/fulltext
11.https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(22)00114-0/fulltext
12.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00941-2/fulltext
13.https://www.cdc.gov/nchs/covid19/pulse/long-covid.htm
14.https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/selfreportedlongcovidafterinfectionwiththeomicronvariant/18july2022
15. COVID-19 Weekly Epidemiological Update. 118. 11-16-2022.
16.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/data-review/index.html
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