鑽石舞台

文丨賀乾明

編輯丨黃俊傑

倘若想找到一個最直接的方式來體現新冠病毒突變的速度有多快，看它用掉了多少名字或許是個好選擇。

2021 年 5 月底，新冠病毒快速變異，傷害更大的德爾塔（Delta）毒株肆虐全球。世界衛生組織宣布以 24 個希臘字母給新出現的變異毒株命名。以替代 B.1.617（Delta）、B.1.1.529（Omicron）等大眾難以記憶的專業名詞。

不到一年，除了各種變異株用掉的和跳過的，字母表中只剩下 8 個名字。世界衛生組織也已開始研究將來如何命名，可能是星座。

而且用掉 14 個字母，不等於只有 14 個變種。重新命名還是表現出大流行可能的突變才有的待遇。實際上，每一種新名稱下的毒株幾乎不停地尋找變化的機會。僅以 2021 年 11 月在南非發現的奧密克戎毒株為例，不到半年，它就有了 5 個不同的進化分支或重組變體。其中的 BA.2 亞型，正是近兩個月來在上海市和吉林省肆虐的元兇。

奧密克戎 BA.2 潛伏期更長、傳染性更強，已經不再是最早在南非發現的那個奧密克戎原株，甚至可以感染此前體內有新冠病毒抗體的人。

在新變種面前，現有疫苗保護人免受感染的效力大幅下降，更多是感染後減少出現重症或死亡的可能。

根據香港大學等高校團隊去年 12 月發表在《Nature Medicine》上的一篇論文，如果只接種兩劑滅活疫苗，參與實驗的 30 個人中，沒有一個人體內的抗體足以預防感染奧密克戎毒株。如果換成兩針 mRNA 疫苗，只有 6% 的防禦可能——基本不能防範感染。即便接種第三針接種 mRNA 疫苗，3-5 周后，防感染的概率提升到 28%。

顯而易見的解決辦法是，造一種疫苗，防住新冠病毒的所有可能變種，將人類從新冠病毒的反覆揉捏中解救出來。已經有不少科學家投身其中。全球多個地區的團隊都有新的進展發布。

最新的一個是學術突破是今年 4 月初，學術期刊《細胞》發表了北京大學生命科學學院魏文勝教授團隊論文。在這篇論文中，他們提出用環狀 RNA 研發新冠疫苗的方法，並發現了一種可能對現在多個新冠病毒變種幾乎都有效果的疫苗。

與實驗室的進展不同，新疫苗沒有被應用到現實中，遠不及最初的研發速度。從 2020 年 3 月美國爆發新冠病毒疫情，到年底輝瑞等公司的 mRNA 疫苗投放市場，只隔了九個月，遠遠快過當時最樂觀的預期。以至有當地媒體嘲諷說平時被罵最多的大藥企是疫情期間唯一表現正常的公共醫療系統。

現在，全球最流行的病毒從原始毒株變成德爾塔，再到奧密克戎、又變成 BA.2，而全球可以打的疫苗還是針對最初的那些。甚至 2020 年年底出現的德爾塔也沒有等到專用疫苗——它感染了上億人，並在一年時間後被新病毒變種取代。

一種疫苗預防多種新冠變異株，有可能嗎？

要想討論這個問題，首先需要了解疫苗的原理。

疫苗的目的，是讓人體細胞提前認識一種會對它造成傷害的病毒，並學會殺死它，形成免疫記憶。等到病毒感染人類時，能發揮作用，快速消滅病毒。

此前大多時間，人們用弱化的滅活的病毒作為疫苗——以 β-丙內酯、甲醛等物質殺死病毒，再將這些沒有活性的病毒注射進人體。滅活疫苗基本不會對人體造成過多傷害，但足夠誘導出免疫記憶。狂犬病疫苗、水痘疫苗，以及科興生物研發的新冠疫苗，都是用這些方法製成。

注射減活或滅活疫苗，只能預防單一病毒的感染，很難對不同病毒有效。就算是同一種病毒，如果出現突變較多的變異，也會削弱疫苗效果。奧密克戎就是因此能突破滅活新冠疫苗的保護。

而且用這種方式研發疫苗，只能在下一個新冠變種爆發後，才能做出對應的疫苗，無法提前防範新變種。

預防新變種的可能性在於新冠疫情爆發時首次應用的 mRNA 疫苗技術。

它不用把病毒作為疫苗，而是製造 mRNA（信使核糖核酸，人體內用於傳遞生成蛋白質信息的物質）指導人體細胞生成無害、但足以引發免疫反應的新冠病毒上的刺突蛋白。刺突蛋白在新冠病毒外部，是新冠疫苗發揮作用的靶點。

輝瑞、BioNTech、Moderna 等公司，在新冠病毒爆發後不到一年，就研製出了具有保護效力最高達 95% 的 mRNA 疫苗。

總結來說，有 mRNA 技術，設計疫苗不是太大問題，關鍵在於讓人體細胞儘可能多地識別出病毒，並能夠殺死它們。

目前有兩種主流的思路。

圖：紅色物質是新冠病毒上的刺突蛋白。

一種是想辦法在單個疫苗中集成多種病毒的特徵——只要新變種碰上其中一種刺突蛋白，疫苗就能發揮效果，啟動人體免疫系統。

北卡羅來納大學教堂山分校的團隊用 mRNA 技術指導細胞生成了一種混合的刺突蛋白，由 SARS 病毒、新冠病毒原始毒株和一種來自蝙蝠的冠狀病毒刺突蛋白組成，各占 1/3，在小鼠實驗中證明可以抵抗 SARS、新冠以及另一種不在內的冠狀病毒感染。

另一種則是在不同變種里找到共性，教會人體細胞認識同類的病毒。華盛頓大學和哈佛醫學院的研究人員發現，不同病毒的刺突蛋白根部差異較小，可能作為通用疫苗的靶點。

在 mRNA 疫苗技術之外，還有一些團隊嘗試其他的方法設計通用疫苗。比如美國沃爾特·里德陸軍研究所（WRAIR）的科學家，正在使用名為 「鐵蛋白 (Ferritin)」 的納米粒子作為病毒載體，集成 8 種冠狀病毒（包括新冠）的刺突蛋白，在猴子的攻毒實驗中，展示出抵抗多種新冠病毒變種以及其他冠狀病毒的感染的可能性。

華盛頓大學醫學院的教授黛博拉·富勒（Deborah Fuller）稱，這種方法的邏輯是，讓人體免疫細胞認識儘可能多的冠狀病毒刺突蛋白，覆蓋更多刺突蛋白突變的可能性，從而對更多冠狀病毒有效。

還有碰巧發現通用預防效果的。「基於德爾塔毒株研發的疫苗對現在多個新冠病毒變種都有效果，不是我們設計出來的，是我們碰上的。」 魏文勝告訴《晚點 LatePost》，如何設計通用疫苗，還沒有固定的套路。

2020 年 4 月，新冠病毒疫情爆發，魏文勝實驗室內部討論以環狀 RNA 做一個疫苗，當時常見的兩類新冠病毒疫苗都還在研發中。

不同於線性的 mRNA，環狀 RNA（CircRNA）是一個環形。這意味着環狀 RNA 比 mRNA 更穩定，理論上它做出來的疫苗不需要零下 70 度冷凍，但它容納的刺突蛋白信息相對有限。

環狀 RNA 是個新技術，需要克服很多困難，不像海外公司已經申請了很多專利的 mRNA 技術那麼成熟。研發期間，各種變種已經出現。所以魏文勝團隊陸續加入了其它毒株的特徵，期間他發現基於德爾塔毒株研發的疫苗，在實驗中對多種毒株都有一定效果。

「德爾塔疫苗因為基因序列、蛋白質結構，能夠上下兼顧，才對多種變異株有效果，」 魏文勝推斷。

理論可行，但困難在於下一個變種是未知的

很遺憾的是，雖然學術論文中記錄了許多科學團隊都在研究終極疫苗有所突破，要麼是發現了新的疫苗靶點，要麼是是找到了一個新方法，在動物實驗中有效果。但幾乎所有的成果都現在只能停留在期刊中，無法真正變成有效預防 「未來變種」 的疫苗。

「大家的思路跟想法可能都會有差異，但是你只能去做嘗試，到目前為止都是不成功的。」 魏文勝說。

阻力在於，新冠病毒還在大範圍傳播，突變的風險極大，尤其是作為疫苗靶點的刺突蛋白，是病毒身上容易發生突變的地方，人類很難計算窮儘可能性。

根據重慶醫科大學病毒性肝炎研究所胡鵬等人對 GenBank 和全球共享禽流感數據倡議組織數據庫新冠病毒序列的分析，新冠病毒刺突蛋白的基因長度有 3822 bp（鹼基對），這意味着，刺突蛋白上發生突變的可能性大概是 4 的 3822 次方——如果用 Mac 電腦自帶的計算器算，它會提示結果大到 「不是數字」。

而且新冠病毒不用發生特別大的突變，就能讓原有疫苗失效。比如奧密克戎毒株，刺突蛋白上只發生了 30 多處基因突變，就能騙過疫苗，感染體內已有新冠抗體的人。

所以儘管有些實驗中的疫苗有希望同時應對多個已知變種，但未來的新變種依然有可能繞開新疫苗。

對於這樣顯而易見的挑戰，目前多地的研究團隊，都還沒有一個可行的解決辦法。

研發困難，而大藥企也沒有經濟動力研發終極疫苗

如果一個藥物或疫苗希望渺茫，很難會有藥企願意投入資源，儘管他們擁有比科研機構更好的實驗室、人才和資源。

現代醫藥企業誕生的數百年間，有不少這樣的例子。比如第一種癌症靶向藥，最早是基因泰克的科學家發現的，但由於覆蓋的患者群體較少，無法收回成本，基因泰克一度撤回癌症研究項目上的大部分經費，集中精力開發簡單、能贏利的藥物。

研發能預防多種病毒的疫苗上，已讓許多醫藥公司碰壁。2009 年~2010 年，H1N1 流感在美國奪走上萬人生命後，許多研究機構和藥企加大了投入，研究一次終結所有流感（也是一種冠狀病毒）的疫苗。十多年過去，仍然沒有進展。

西雅圖的傳染病研究所負責人科里·卡斯珀（Corey Casper）認為，即便新冠病毒疫情已經是全球危機，但在研發疫苗時，大藥企同樣也會算經濟賬。

根據 Our World in Data 匯總的數據，現在全球已經接種了 113.9 億劑新冠疫苗。根據中國醫保局數據，中國接種的 32 億劑次疫苗，成本是 1200 多億元。

這個數字還會更大。除了嚴格的隔離，現在最有效預防新冠的方式，就是注射藥力每隔半年就會消失的、根據原始毒株研發的疫苗。美國、澳大利亞和歐洲的一些國家，已經開始號召高危人群（超 55 歲）接種第四針疫苗。

如果全世界 80 億人中的 70% 都按照這種節奏接種疫苗，半年接種一次，每年會消耗 112 億劑疫苗。而當年消滅困擾了人類 3000 年天花，人類一共只接種了 5 億劑疫苗。新冠病毒疫苗的市場規模已經達到數百億美元，其中輝瑞一家公司 2021 年的疫苗收入就達到 370 億美元（約合 2350 億元人民幣）。

沒有證據顯示大型藥企在消極研發新疫苗，多家疫苗生產商也已經否認了類似論調。但繼續賣今天的疫苗確實會比一次性解決所有變種的新疫苗更賺錢。

雖然艱難，但現在可能已經是終極疫苗最好的研究時機

與新冠疫情的對抗，讓許多人和國家感到疲憊和無力。這給世界各國的防控措施選擇造成巨大壓力，到底是與病毒共存 「防死亡」 還是堅決清零 「防感染」，引發了巨大爭論。

從病毒突變的可能性考慮，在疫情爆發初期，通過嚴格的封控格隔離措施防感染，是最優的選擇。這個辦法在人類歷史上多次使用。中國 2003 年面對 SARS 那樣或者 2020 年初遏制新冠病毒疫情是類似思路。美國小布什政府 2005 年起草並撥款 71 億美元籌備的國家防疫計劃（National Strategy for Pandemic Influenza）也是同樣的思路。

但現實的一面是，新冠病毒正在全球範圍內流行，如果只有部分區域做到極致，只能最大程度保證當地不會出現大面積感染，但其他地方病毒依然流行，突變不斷。而全球貿易依然需要物資和人員的流動。而只針對重症治療，不管感染也有顯而易見的問題——病毒並不是越變異，致死性一定變越弱。

終極疫苗是最理想的消滅新冠的辦法。儘管現在看上去希望渺茫，但卻是不可能放棄的選擇，趕上最好的時機。

《自然》雜誌年初的一篇文章引述一位免疫學家的話說，「眼下，所有人和他們的母親都在研究新冠病毒。」 對於科學家來說，沒有比現在更好的機會接觸大量新冠病毒了。新冠病毒在全球各區域流行，能獲取更多的信息，不斷加深對新冠的了解。

也有機構願意資助他們的研究。中美以及歐洲多國政府，以及民間組織都在投資研究。多個高校的研究項目已經拿到了上千萬美元的研發經費。

這次新冠疫情中投入使用的 mRNA 疫苗，是 60 多年研究的積累。新冠病毒疫情造成的巨大損失和威脅，將前所未有地加速生物醫療的研究。

晚點團隊出品

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