2022年度美國癌症研究學會學術年會大會（2022 AACR）於當地時間4月8—13日舉行，帶來國際腫瘤學領域治療的最新前沿進展。上海海和藥物研究開發股份有限公司具有全球自主知識產權的口服強效、高選擇性的小分子MET抑制劑谷美替尼（SCC244）全球關鍵II期GLORY研究結果亮相本次AACR大會，並由本研究的全球主要研究者——上海市胸科醫院陸舜教授進行口頭報告。
研究表明，在治療攜帶MET14外顯子（METex14）跳躍突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，總體人群客觀緩解率（ORR）為60.9%，初治人群ORR更是高達66.7%；中位緩解持續時間（DoR）為8.2個月，並且對腦轉移患者有效。醫學界腫瘤頻道對此進行了深度報道，並誠邀陸舜教授解讀研究背後價值。
陸舜教授AACR報告截圖
肺癌罕靶治療進展不斷，任何一個「小群體」都值得被看見
在我國，肺癌發病率和死亡率均位居惡性腫瘤首位。世界衛生組織（WHO）Globocan數據庫顯示，2020年，中國有超過81萬人新發肺癌患者，超過71萬人死於肺癌[1]。靶向治療開啟了肺癌精準治療的新時代，為存在驅動基因突變的患者帶來了更好的治療手段。特別是隨着基因檢測技術的發展，除了EGFR、ALK等經典靶點外，MET、EGFR20號外顯子插入突變（EGFR exon20ins）、KRAS等少見或罕見靶點研究也逐漸引起重視，尤其是MET靶點的研究不斷取得突破，為患者帶來長期生存的希望。
MET通路的異常激活可引起腫瘤的發生發展，主要形式包括METex14跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達、MET激酶域突變和MET融合等。作為原發驅動基因，METex14跳躍突變在總體患者中的發生率約為2%-3%，其中肺肉瘤樣癌（PSC）中的發生率較高，為20%-31.8%；MET融合在總體患者中的發生率為0.5%；MET過表達的發生率為25%-75%。此外，MET擴增作為原發驅動基因，在初治患者中的發生率為1%-5%；作為繼發驅動基因，在一/二代EGFR-TKI耐藥後的發生率為5%-22%，在三代EGFR-TKI耐藥後的發生率為15%-30%[2]。
陸舜教授介紹道：「針對MET靶點系列的研究距今為止差不多有38年的歷史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在包括胃癌、肝癌、肺癌等多個癌種中的嘗試和探索並不十分順利。直到2015年，我們團隊首次在發現了MET-TKI在METex14跳躍突變的患者中展現出顯著的療效，隨後我們團隊也一直致力於METex14跳躍突變對應新藥的研發。」
陸舜教授
上海市胸科醫院
針對METex14跳躍突變的相關研究進行得如火如荼，但要真正落地實踐，仍存在一定「距離」和挑戰。「我們面對的第一個挑戰是診斷，前面已經提到MET有不同基因改變形式，因此應該如何從中篩選出METex14跳躍突變的獲益人群是臨床醫生首要解決的問題。目前基因檢測主要有兩種方式——聚合酶鏈式反應（PCR）和二代測序（NGS）。第二個挑戰就是如何為這部分患者選擇合適的藥物從而提高療效。以往此類患者的治療手段有限，療效欠佳[3]，不管是化療還是免疫治療也未能提高此類患者的療效[4 5]。目前中國獲批治療METex14跳躍突變NSCLC的藥物僅有一款，也是由我擔任主要研究者，總的來說可及性和選擇都較為有限。」陸舜教授談道。
研究設計匠心獨運，GLORY研究「走出國門」
GLORY研究是一項全球多中心、單臂、開放標籤研究，納入了既往接受不超過2種全身治療或未接受全身治療（不耐受化療或不適合化療）的METex14跳躍突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。入組患者接受谷美替尼300 mg QD，21天/每周期直至出現疾病進展、或不肯耐受毒性和死亡。並且分為初治隊列和經治隊列以探索谷美替尼不同應用時機。
為了更加客觀、公正，GLORY研究主要研究終點為盲態獨立評審估委員會（BIRC）評估的ORR。次要終點是ORR（由研究者評估）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、達到緩解時間(TTR)，無進展生存率(PFS)和總生存期（OS）等。
值得一提的是，谷美替尼作為國產原研藥物，而其關鍵II期GLORY研究則在全球展開，除了納入中國NSCLC患者以外，還納入了日本NSCLC患者。陸舜教授補充道：「谷美替尼在臨床研發階段已經走向國際化道路，並朝着被國際認可的本土創新抗腫瘤藥的方向而努力」。
療效與安全性兼具，谷美替尼帶來全新希望
從全球關鍵II期GLORY研究入組患者的基線腫瘤史來看，87.7%為IV期局部晚期或轉移性NSCLC，意味着入組患者疾病分期都較晚，病情較重，從病理類型上來看，74%為腺癌，10例患者（13.7%）在基線即存在腦轉移。
療效結果顯示：66.7%的初治患者疾病得到緩解，51.9%的經治患者疾病得到緩解，總體來看60.9%的患者疾病得到緩解；88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的經治患者疾病得到控制，總體來看82.6%的患者疾病得到控制，無論是初治還是經治人群均高度有效。
同時谷美替尼展示了持久的腫瘤緩解：中位DoR為8.2個月，42例腫瘤緩解中30例（71%）緩解仍持續，預計谷美替尼的DoR有較大的上升空間。
腦轉移是肺癌最為常見的轉移部位，同時也是影響肺癌患者生存時間與生存質量重要的因素之一。發生腦轉移的肺癌患者，平均生存時間僅為1-2個月，治療也更為棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌腦轉移患者的腫瘤進展，成為肺癌診療領域亟待突破的困境。而谷美替尼在腦轉移患者中展現出的良好療效，發揮出了其強大的入腦能力，突破了「肺癌腦轉移難治」這一瓶頸，為更多基線即存在腦轉移的NSCLC患者帶來了希望——10例腦轉移受試者中8例達到部分緩解（PR，由BIRC評估）；同時腦轉移灶在研究者評估中被選為靶病灶的5例患者也達到了顱內腫瘤緩解。
陸舜教授表示：「全球關鍵II期GLORY研究極為可觀的ORR、DCR證實了谷美替尼能夠為METex14跳躍突變NSCLC患者帶來快速且深度的緩解，有望進一步轉化為長期獲益。而長期療效DoR更是展現出谷美替尼能為患者帶來長遠緩解的硬實力。」
從安全性數據上來看，常見治療相關不良事件（TRAE，≥10%）中3級或3級以上AE發生率較低，尤其是肝腎毒性，總體安全性特徵良好，意味着能為患者帶來療效和安全性的雙重獲益。
展望未來，中國MET靶點治療之路必將走得更寬、更遠
儘管METex14跳躍突變在我國NSCLC的群體中僅占一小部分，但考慮到我國NSCLC患者基數龐大，任何一個「小群體」都值得被看見，值得被關注。更值得一提的是，全球關鍵II期GLORY研究的數據結果將對中國、日本乃至更多地區的NSCLC患者精準臨床實踐產生重大的影響。
同時全球關鍵II期GLORY研究也能夠回答更多臨床問題，比如用藥時機——GLORY研究納入了初治和經治的患者，並且在兩個人群中都能夠看到谷美替尼的顯著獲益，同時谷美替尼也展現出一線使用的優勢趨勢。對於臨床醫生來說，谷美替尼的用藥時機更加靈活，也有望覆蓋更多的METex14跳躍突變的NSCLC患者。
陸舜教授談道：「谷美替尼在METex14跳躍突變NSCLC患者中已經證實了其應用價值，我們也積極在MET擴增和MET蛋白過表達的實體腫瘤患者中開展臨床研究，進一步探索適合谷美替尼精準靶向治療的目標患者，力爭讓更多的患者獲益。相信隨着谷美替尼的步步推進，中國METex14跳躍突變NSCLC患者的生存現狀也會『更上一層樓』。」
更令人驚喜的是，MET抑制劑谷美替尼片（研發代號：SCC244）已正式納入優先審評品種名單（受理號：CXHS2200010國，公示日期：2022-02-17），「意味着在不久的將來，中國METex14跳躍突變NSCLC患者將迎來全新且強勁的治療選擇！」陸舜教授說道。
參考文獻：
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71（3）: 209-249.
[2].周曄,於雁.METex14跳躍突變與非小細胞肺癌[J].國際腫瘤學雜誌,2021,48(6):366-369.
[3].尹利梅,盧鈾. METex14跳躍突變在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜誌,2018,21(7):553-559.
[4].Socinski MA, Pennell NA, Davies KD. MET Exon 14 Skipping Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: An Overview of Biology, Clinical Outcomes, and Testing Considerations. JCO Precis Oncol. 2021;5:PO.20.00516.
[5].Awad MM, Lee JK, Madison R, et al. Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations (Sa) and potential acquired resistance (Ar) mechanisms[J]. JCO. 2020;38(15_suppl):9511-9511.
[6].中國醫師協會腫瘤醫師分會.中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會.《肺癌腦轉移中國治療指南（2021 年版）》中華腫瘤雜誌 2021年3月第43卷第3期 Chin J Oncol，March 2021，Vol.43，No.3
留言列表