鑽石舞台

每年5–6月都是全球醫藥學術年會召開的高峰期，其中，ASCO、EHA年會作為腫瘤界極具影響力的兩大盛會，是全球腫瘤藥物研究和臨床治療領域專家學者頗為關注的學術舞台。近些年，隨着國內創新醫藥產業進程加速推進，越來越多來自中國的製藥企業及專家學者也都相繼登台亮相。以ASCO 2022年會為例，共有50餘項由中國學者參與的研究被收錄，13位教授受邀進行口頭報告，涉及多個腫瘤領域、涵蓋各類藥物形態。其中，這兩年國內話題度很高的CAR-T細胞療法也引起了大家的注意，包括亘喜生物、原啟生物、科濟生物等多家CGT企業也都公布了各自最新的臨床數據。

值得一提的是，致力於引領下一代CAR-T細胞療法的亘喜生物一口氣打出「三連擊」，先是在ASCO2022年會上公布GC012F治療復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的長期隨訪數據，緊接着又在EHA2022年會上展示該研究的更新數據（由上海長征醫院杜鵑教授做口頭報告）及同款藥物治療B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的首次人體試驗數據，同時還公布了另一款同種異體產品GC502治療復發/難治性急性B淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的最新臨床數據。6月13日，亘喜生物還就以上臨床數據召開投資者會議，進行詳細解讀。

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GC012F治療RRMM長期隨訪數據入選ASCO2022及EHA2022年會口頭報告（來源：ASCO、EHA官網）

從整個行業來看，自2017年CAR-T療法首次獲FDA批准以來，全球已有8款CAR-T藥物陸續上市，市場規模也在逐步擴容；2021年，最先獲批上市的兩款CAR-T產品Kymriah和Yescarta年銷售額均已超過5億美元。不過，雖然針對血液腫瘤療效斐然，但傳統CAR-T療法因需個性化製備而帶來了價格高、生產時間過長、缺乏高質量的自體T細胞等問題，限制了可及性。

當然，作為CGT法領域最為成熟的一項療法，CAR-T依然是一條熱門賽道。據醫藥魔方NextPharma數據庫顯示，全球有近800個項目同步在研，六成以上項目由中國公司推動，且已有多家公司取得了全球領先的突破成果。

如何通過創新演進讓CAR-T療法帶來更大的臨床獲益，業界抱有期待，比如：探索新治療靶點、開發雙靶點CAR-T、通用型CAR-T、攻克實體瘤治療等。為了實現這些目標，擴大CAR-T療法的市場空間，全球玩家可謂「八仙過海，各顯神通」。而憑藉自主研發的FasTCAR及TruUCAR兩大開創性平台，亘喜生物顯然想在這場全球對弈中，進一步挑戰行業「本手」態勢，下出自己的「妙手」棋局。

快速自體CAR-T+通用型CAR-T齊步走，

核心產品矩陣展現卓越臨床潛力

雙靶點CAR-T，雙適應症探索

作為基於FasTCAR平台，並結合Dual CAR技術打造的核心產品，GC012F是一款被寄予厚望的差異化BCMA/CD19雙靶點CAR-T自體療法，旨在為傳統CAR-T療法現存的重大挑戰提供解決方案，既能縮短患者等待治療的時間，又能提供表型更年輕、健康狀態更好且擴增能力更強的CAR-T細胞。

具體來說，FasTCAR平台主打「次日完成生產」優勢，能通過大幅提高製備效率，從而顯著降低生產成本，並改善產品細胞的年輕態和健康度。據悉，該工藝在理想狀態下，有望能將「採血-回輸」的周期縮短至11天，除了直接減輕患者的經濟負擔，更能有效降低晚期患者的醫學風險，包括免去一些可能影響最終療效的橋接治療。此外，Dual CAR設計的加成，能潛在降低因抗原逃逸而導致疾病復發的概率，從而進一步增強療效。

亘喜生物於2019年正式啟動GC012F治療RRMM的由研究者發起的臨床試驗（IIT），截至目前是全球首款針對RRMM適應症開展臨床研究的雙靶點CAR-T療法。在長期隨訪中，GC012F展現出極具競爭力的安全性和有效性數據，因此也在2021年11月被美國FDA授予孤兒藥資格認定。此次亘喜生物先後在ASCO和EHA年會上更新了兩組GC012F的數據。

截至6月8日（進行了超2.5年隨訪）的最新臨床數據顯示：全部29例患者的中位隨訪時間為11個月（範圍：4.9–34.5），中位既往治療線數達5次(範圍: 2–9)。其中90%（26/29）的患者根據mSMART 3.0標準被定義為高危患者，且都已接受過蛋白酶抑制劑、免疫調節抑制劑以及抗CD38單抗等多重既往治療。

療效方面，全體患者（29/29）100%達到MRD陰性；75.9%（22/29）達到微小殘留病灶陰性-嚴格意義上的完全緩解（MRD-sCR）,中位緩解持續時間 (DoR)已達15.7個月。值得注意的是，ASCO年會公布的DL3組的總緩解率（ORR）為93.8%（15/16），而到了EHA年會這一數字變為100%（17/17）,可以推斷GC012F有望帶來不斷加深且持久的療效響應，尤其還要考慮到該臨床試驗中絕大多數患者為難治的高危患者。

另外值得關注的是，GC012F的安全性在目前治療RRMM的CAR-T療法中具有顯著優勢。此次公布的隨訪結果與早先觀察到的結果一致，主要出現的是低級別的細胞因子釋放綜合徵（CRS）（0–2級：93%，3級：7%），未出現4級或5級CRS；且未觀察到任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS）。

從管線信息中可以看到，亘喜生物還在同步開展針對MM初治患者的臨床研究，而安全性對於早線治療患者的意義更為深遠。

總的來說，相比於已上市和正在申請上市的同類產品相同適應症數據（上表），基於當前樣本量，GC012F治療RRMM在療效和安全性上都分別展現出潛在的顯著優勢，更大規模的臨床試驗結果令人期待。據悉，亘喜生物預計會在2022年下半年，將分別向美國FDA和中國CDE遞交GC012F治療RRMM適應症的臨床試驗申請（IND），以進一步通過更深入的臨床研究獲得更充分的驗證。

除了RRMM這一適應症，鑑於B-NHL細胞上除了有CD19的高表達外，39%~97%的臨床樣本也會表達BCMA，亘喜生物因此開啟了GC012F治療B-NHL的探索，目前正在國內開展一項評估GC012F治療B-NHL的安全性及耐受性的早期探索性IIT。由此，GC012F又成為首款針對B-NHL適應症開展相關人體試驗的BCMA/CD19雙靶點CAR-T細胞療法。在EHA2022年會上，亘喜生物對外披露了其首次人體試驗（FIH）數據。

GC012F治療B-NHL（來源：亘喜生物）

從資料來看，該研究招募了3例患者接受了GC012F的單次輸注治療。3例均為瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，中位既往治療線數2次，且均呈現高腫瘤負荷特點。截至2022年2月22日，所有3例患者在輸注治療後快速獲得緩解，第28天時100%達到完全緩解（CR）。在3個月的隨訪中，2例可評估患者取得持續緩解。安全性方面，同樣未觀察到劑量限制性毒性及ICANS。2例患者出現了1級CRS，1名患者出現3級CRS（持續2天），未出現4級或5級事件。

結合以上兩項臨床數據可以看出，GC012F是首款針對RRMM、B-NHL都已展現出優異初步療效的雙靶點CAR-T候選產品，具有廣闊臨床應用前景。此外，同時靶向CD19和BCMA靶點的設計策略，還有望通過減少抗原逃逸，提高質量響應率，降低復發率（尤其對於RRMM患者，靶向BCMA可以殺傷惡性漿細胞，靶向CD19則可殺傷MM細胞及其祖細胞）。

除了自體療法，亘喜生物的通用型細胞療法候選產品GC502治療r/r B-ALL的臨床數據也繼AACR公布FIH研究結果後，在EHA2022年會上更新了臨床數據，安全性方面得到進一步驗證。

GC502是基於亘喜生物專有的TruUCAR平台開發的CD19/CD7雙靶向通用型同種異體CAR-T。目前，該候選產品正在國內開展一項針對B細胞惡性血液腫瘤的開放性、非隨機IIT研究，併入組給藥了4例r/r B-ALL患者（兩個DL）。所有患者均為深度經治患者，接受過包括自體或供者來源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T細胞治療。

療效方面，4例可評估患者中有3例達到了微小殘留病灶陰性的完全緩解/血細胞數量未完全恢復的完全緩解（MRD-CR/CRi）；1例患者在1個月時達到了部分緩解（PR），隨後接受了造血幹細胞移植。

安全性結果相較於AACR年會時，又新增了一例可評估患者數據，最新數據為配方B組2例患者出現1–2級CRS，配方A組2例患者為3級CRS，未出現4級/5級的CRS，同時未觀察到ICANS或急性移植物抗宿主病（aGvHD）。

兼顧產品的安全性和有效性是亘喜生物開發通用型CAR-T產品的出發點。相較於自體CAR-T療法，通用型CAR-T的挑戰在於解決宿主與藥物間相互的排異反應。對於移植物抗宿主病（GvHD），亘喜選擇使用基因編輯技術敲除T細胞中的內源性T細胞受體（TCR），防止CAR-T攻擊宿主。

而對於宿主抗移植物排異反應（HvG），亘喜則巧妙利用雙靶向CAR結構以預防HvG。在傳統清淋治療後，不再依賴與額外免疫抑制劑聯用，從而優化了該療法的安全性、有效性，並拓展適用性。具體而言，靶向CD7的CAR結構可以抑制患者的T細胞和NK細胞對於異體CAR-T細胞的排異，而靶向腫瘤抗原（如GC502靶向CD19）的CAR結構則能特異性殺傷癌細胞，針對不同腫瘤適應症還能替換結構。除此之外，亘喜生物還在TruUCAR的基礎結構中嵌入了一個增強型分子，以提升TruUCAR-T細胞的擴增能力。

從目前獲得的數據來看，GC502是通過TruUCAR平台開發通用型CAR-T療法的一次有力例證，有望為那些不適合接受自體CAR-T細胞療法的r/r B-ALL患者提供深度緩解的療效，也大大提升了CAR-T療法可及性。

CAR-T治療癌症空間猶存，

創新是脫穎而出的關鍵

從各種意義上來說，CAR-T治療癌症領域的發展空間廣闊，然而同質化競爭也很嚴重。如下圖所示，目前全球以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗項目占比最高，其次是BCMA。在激烈的同質化競爭中，創新和差異化策略是企業保持生命力、脫穎而出的關鍵。

當然，全球CAR-T療法的棋盤還遠未到無處落子的局面，總有棋高一招的玩家，通過自身的洞察眼光與創新實力，下出更多招「妙手」，循序漸進式破局。

舉例來說，1）CAR-T治療正在往前線治療不斷挺進，這也意味着更大的市場空間。今年3月，美國MD安德森癌症中心領銜多家癌症研究機構同Kite製藥合作，在Nature Medicine發表論文表明，CAR-T療法axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）作為一線療法治療大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者，客觀緩解率達到了89%，有78%的患者實現了完全緩解。且據推測，治療12個月時的預估持久緩解率、無進展生存率可分別達到81%和73%。作者表示，通過進一步的研究，CAR-T療法很有可能可以轉變成高危型淋巴瘤患者的一線療法。前文也提到亘喜生物的GC012F也已啟動了治療MM初治患者的臨床研究。

來源：Nature Medicine

2）通用型CAR-T進展積極，帶來更大降價空間：不久前（5月12日），基因編輯生物技術公司Caribou Biosciences宣布了其同種異體抗CD19 CAR-T細胞療法在治療r/r B-NHL患者的ANTLER研究I期積極初步結果。隊列1（5例患者可評估）的總緩解率（ORR）達100%，完全緩解率（CR）達80%。在國內以亘喜生物、北恒生物為代表的企業也開發出了有前景的通用型療法。

3）針對實體瘤的CAR-T技術不斷發展，帶來了更廣闊的適應症空間：繼成功治療血液惡性腫瘤後，實體瘤已然成為CAR-T療法亟待攻占的「下一城」。近幾年，越來越多克服實體瘤阻礙的CAR-T技術被開發出來，如各種奇思妙想的CAR-T「開關」。亘喜生物也拿出了SMART-CART增強型技術模塊，通過阻斷內源性TME分子信號傳導，並將TME抑制信號轉化為T細胞激活信號，進而促進CAR-T細胞在腫瘤組織中的擴增、持久性以及腫瘤殺傷能力，並在臨床前研究中已經初現優勢。

成立5年以來，在依託自主創新，力爭革新CAR-T細胞療法的道路上，亘喜生物腳踏實地、穩中求進。科研團隊在深刻理解細胞免疫學特性的基礎上，結合差異化的基因編輯及工藝開發能力，通過IIT研究不斷篩選潛在同類最優產品，進而更好地把握研發成功率。

如果將傳統CAR-T技術比作「本手」，亘喜生物在這盤棋局上可謂 「妙手」頻出。本手、妙手，可相生相長，如能由本入妙，避俗而行，必能在火熱的CAR-T賽道上脫穎而出。我們也期待亘喜生物未來更多亮眼的表現，能讓患者更好地受益於這些高效療法。