DeepTech深科技 - 專訪 | MIT團隊發現帕金森病治療新靶點，可同時改善運動/情感障礙，即將開展靈長類動物試驗－鑽石舞台

如今，帕金森病（PD）已成為繼阿爾茨海默病（AD）第二大常見與衰老相關的神經退行性疾病，嚴重影響人類健康。目前，全球年齡在 50 歲以上的人群中約有 1% 的人罹患帕金森病，其中，中國是帕金森病患者人數最多的國家之一。據統計，中國 65 歲以上老年人中帕金森病的患病率達 1.7%。

作為一種常見的神經退行性疾病，帕金森病的症狀通常表現為靜止性震顫、行動遲緩、肢體僵硬等一系列運動障礙，因此，帕金森病在此前也被認為是一種運動系統疾病。然而，近些年越來越多研究的發現，帕金森其實是一種具有多種臨床特徵的複雜疾病，除了運動障礙之外，還會出現抑鬱、情緒和睡眠紊亂等一些非運動障礙（情感障礙），並且這些非運動障礙對患者的影響有時甚至超過運動障礙。

近日，一項由麻省理工學院、浙江大學醫學院、中國科學院深圳先進技術研究院等聯合團隊的新研究發現，帕金森病模型小鼠中的一個丘腦核團同時參與了運動障礙和情感障礙，並通過試驗證實針對該核團不同細胞亞群進行調控可以同時改善帕金森病的運動障礙和情感障礙。目前，這項研究已經以「Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice」（靶向丘腦環路可改善帕金森小鼠的運動及情緒障礙）為題發表在 Nature上。張穎博士和 Dheeraj Roy 博士為這項研究的共同第一作者和共同通訊作者。

圖｜相關論文（來源：Nature）

「全球已經開始進入老齡化社會，我們團隊大約五年前就開始關注與衰老相關的神經系統疾病。以帕金森病為例，由於運動障礙是帕金森病的主要表現症狀，目前關於該病的很多研究與治療都集中在運動症狀方面，其實很多非運動障礙，比如抑鬱、情緒紊亂等情感障礙更需要得到關注。」麻省理工學院麥戈文腦科學研究所講席教授、美國人文與科學院院士馮國平教授告訴生輝。

1982 年，從浙江醫科大學本科畢業之後，馮國平進入上海第二醫科大學並獲得碩士學位。1995 年，他在紐約州立大學水牛城分校獲得博士學位，隨後進入聖路易斯華盛頓大學進行博士後研究工作。2000 年，馮國平進入杜克大學醫學中心神經生物學系擔任助理教授，2010 年，他加入麻省理工學院並擔任 Poitras 終身教授，長期專注於神經突觸和環路功能、神經疾病發生機制的研究和開發神經系統研究新技術。截至目前，馮國平在 Nature、Neuron、Cell 等期刊發表論文 100餘篇，曾獲得 McKnight 大腦神經疾病研究獎、腦研究基金會的科學創新獎以及 Hartwell 個人生物醫學獎。

現階段，馮國平實驗室主要從事大腦神經疾病的研究工作，如開拓新的治療靶點，以及技術轉化等，並基於分子遺傳學、行為學和電生理方法結合，研究突觸和神經迴路的發育以及在神經疾病中的調控，開發新型有效的神經疾病治療方法。

▲圖｜麻省理工學院麥戈文腦科學研究所教授馮國平（來源：受訪者）

「帕金森病的治療不止運動障礙，還有情感障礙」

就目前而言，帕金森病的主流治療方式有以左旋多巴製劑、多巴胺受體激動劑為代表的藥物療法，以腦深部電刺激（DBS）為代表的的物理療法，以及立體定向手術、神經切除手術等。這些藥物和療法雖然可以對帕金森病的運動障礙起到一定改善作用，但是對於情感障礙方面的治療卻並不理想，與此同時，現階段針對帕金森病的非運動症狀治療的研究也寥寥無幾。

「為什麼帕金森病患者除了有運動障礙以外，還有運動的學習障礙，以及情感障礙？畢竟是同時出現的症狀，它們會不會存在一定的關聯，如果確實如此，那我們就可以找到一個神經環路來進行調控。」馮國平指出。

人的丘腦是各種外界信息進入大腦皮層的一個通道。「所以我們認為，如果要控制大腦皮層的功能，通過調節丘腦是最有效的，也是最有特異性的。」馮國平表示，「丘腦中約有五十多個核團，不同的核團擁有不同的功能，同時也控制着不同的大腦功能，所以藉助丘腦就可以非常特異性地去調控大腦皮層的功能。」他補充說。

在這項研究中，馮國平團隊的研究重點是一個名為丘腦束旁核（Parafascicular thalamus，PF）的核團。「由於這個核團的神經細胞與控制運動的基底核關聯非常密切，所以這被認為是一個與運動相關的丘腦核團，並且，先前的臨床研究也在帕金森病患者中發現丘腦束旁核神經元的壞死。」他指出。

▲圖｜丘腦束旁核的三個亞群形成三條神經環路（來源：Nature）

隨後，他和團隊通過環路操控技術與在體鈣成像方法，在正常小鼠中探索丘腦束旁核的神經環路和功能。他們發現，丘腦束旁核的神經元細胞根據投射的區域不同，可以分為三種亞群：第一種，投射到背側紋狀體（Caudate Putamen，CPu）主要負責調控運動功能；第二種，投射到丘腦下核（Subthalamic nucleus，STN）主要負責調控運動學習功能；第三種，投射到腹側紋狀體（Nucleus accumbens，NAc）主要負責調控情感功能。

基於此，馮國平團隊提出猜想：既然運動障礙、運動學習障礙以及情感障礙都是帕金森病的症狀，那麼丘腦束旁核的三種神經元細胞亞群及其神經環路可能都出現了問題。

然後，他們基於帕金森病模型小鼠開展試驗，證實這三條神經環路均出現異常：丘腦束旁核到背側紋狀體環路的突觸連接增強；到丘腦下核環路的突觸可塑性降低；到腹側紋狀體環路的突觸連接減弱。

至此，問題的根源已經找到。「通過試驗，我們發現結果跟我們想象的一樣，經過特異性調控後帕金森病模型小鼠的運動能力、運動學習能力和情感障礙都可以得到有效改善。」馮國平說道，「這意味着，可以用不同的方法來調控這些神經元每個環路的功能，即每一個環路對應調控一種功能。這不單純是一個機制，還有可能通過不同的靶點來調控不同的帕金森病症狀。」他補充道。

▲圖｜靶向不同神經環路的煙鹼乙酰膽鹼受體可改善PD小鼠症狀（來源：Nature）

接下來，研究團隊進行了更為深入的研究並在丘腦束旁核不同神經環路中找到各自的藥物學分子靶點。「我們發現不同的煙鹼乙酰膽鹼受體可以表達在不同的丘腦束旁核神經環路中，使用特異性的拮抗劑可以改善帕金森病模型小鼠的運動障礙和情感障礙。」馮國平指出。

總的來說，這項研究通過對丘腦束旁核這一丘腦核團的調控，同時改善了帕金森病小鼠的運動/情感障礙，不僅揭示了帕金森病的神經環路機制，而且也發現了相應的分子靶點，為帕金森病提供新的治療策略。

未來即將開展靈長類動物試驗

談及這項研究面臨的挑戰，馮國平坦言，「由於核團非常小，並且聚集了大量不同的細胞，如何證明這些細胞是不同種類的，如何把這細胞區分開來，以及如何做到僅調控一類細胞而不影響其他的細胞，這是最大的挑戰。」至於下一步的研究動向，「我們希望用單細胞的方法把每一類神經元細胞的特徵、基因表達都徹底弄清楚。」他說道。

這項試驗研究是基於小鼠開展的，未來若要廣泛應用於臨床，還需要克服哪些挑戰，對此，馮國平表示，「雖然小鼠模型對大部分疾病的研究是很有效的，但是在大腦疾病方面的成功率並不算高，所以，我們還需要在猴子模型上進行試驗，探索基於帕金森病的猴子模型能不能達到同樣的類似的效果。如果猴子模型也有效，我們接下來會繼續尋找具有更高特異性的靶點，使其副作用更小。」

所謂工欲善其事必先利其器，在這項研究中，「光遺傳學」技術工具的加持功不可沒。光遺傳學，是通過光學及遺傳學技術在活體動物的大腦、脊髓、外周神經等內部精準地控制特定種類神經元細胞的活動。

光遺傳學早在 2010 年便被 Nature Methods 評選為年度方法，同年還被 Science 認為是近十年來重要突破之一。「光遺傳學技術的優勢是高度特異性，其靈敏度和精確度較高。然而，現階段光遺傳學的主要應用還集中在科研方面，目前想要實現臨床應用還有很長的路要走。」馮國平指出。

▲圖｜優腦銀河（來源：官網）

產業化層面，據介紹，2019 年 7 月，馮國平與哈佛醫學院劉河生教授、麻省理工學院 Robert Desimone 院士和魏可成博士聯合創立了優腦銀河。

據了解，優腦銀河是一家專注於腦科學領域的科技公司，專注於構建「個體精準腦功能平台」，布局腦認知、腦醫療、腦機交互三位一體的研發體系，開發「個體精準腦功能圖譜技術」，精確量化全腦 200 多個功能區。其採用非創傷性刺激的方法，通過調控神經環路功能來治療抑鬱症、自閉症、帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統疾病，目前各個管線均正開展臨床試驗。