iNature - Cell Host & Microbe | 南方醫科大學周宏偉/何肖龍等揭示克羅恩病的發病調控新機制－鑽石舞台

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克羅恩病 (Crohn’s disease, CD) 是一組腸黏膜非特異性慢性炎症反應性疾病，是炎症性腸病的主要亞型。近些年，在原本的低發病地區-亞洲以及東歐地區，特別是在中國，該病的發病率出現驚人的上升，已經成為一種全球性疾病。模式識別受體NOD2 (nucleotide oligomerization domain 2) 能夠感知細菌細胞肽以調節宿主免疫和維持體內平衡。NOD2 的功能喪失突變與克羅恩病相關，但微生物因素的變化如何影響 NOD2 信號傳導和宿主病理學尚不清楚。

2022年8月31日，南方醫科大學周宏偉、何肖龍與格羅寧根大學Rinse K. Weersma合作（本研究的共同一作為南方醫科大學的高傑、趙芯梅、胡世賢和黃禎荷）在Cell Host & Microbe雜誌在線發表題為「Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway」的研究論文，該研究證明了厚壁菌門肽聚糖重塑酶DL-內肽酶增加了腸道中的NOD2配體水平並影響了結腸炎的結果。全球隊列 (包括中國、美國、荷蘭、西班牙，n = 857) 的宏基因組分析顯示，克羅恩病患者的 DL-內肽酶基因豐度在全球範圍內下降，並且與結腸炎呈負相關。

來自具有低 DL-內肽酶活性的克羅恩病患者的糞便微生物群使小鼠易患結腸炎。給予 DL-內肽酶，而非活性位點突變體，能夠通過 NOD2 途徑緩解結腸炎。總之，該研究表明DL-內肽酶的消耗通過 NOD2 信號傳導促進克羅恩病發病機制，為治療克羅恩病提供可修飾的靶點。

核苷酸寡聚結構域 2 (nucleotide oligomerization domain 2, NOD2) 受體是一種經典的模式識別受體，可感知特定的微生物肽聚糖片段，包括胞壁酰二肽 (MDP) 和 N-乙酰氨基葡萄糖 (NAG)-MDP。NOD2的激活參與了許多生理過程，包括免疫訓練、上皮再生、胰島素抵抗、疫苗接種反應，以及促進抗PD-L1免疫治療的效果。

由基因突變引起的 NOD2 感知受損與克羅恩病 (CD)、布勞綜合徵、哮喘、關節炎和許多其他疾病有關。NOD2 中的功能喪失突變是 CD 的最強風險因素。西方人群中近 50% 的家族性 CD 病例與三個突變相關，這些突變都會損害 NOD2 配體識別，表明 NOD2 信號傳導在介導宿主穩態中的關鍵作用。

除了受體缺陷外，NOD2 配體缺乏是否會影響 NOD2 信號傳導仍然很大程度上未知。肽聚糖是細菌細胞壁的主要結構成分，據估計，我們的腸道中幾乎有 10-100 g 肽聚糖，它們可以在細菌生長和成熟過程中以可溶性片段的形式釋放。肽聚糖水解酶 (peptidoglycan hydrolases, PGHs) 是一組酶，根據肽聚糖上的切割位點可分為 8 個亞型，催化肽聚糖重塑的途徑，因此有可能影響肽聚糖片段的組成和豐度。

儘管我們的腸道中存在大量肽聚糖，但 PGHs 在催化肽聚糖重塑方面是否是多餘的仍不清楚。由於個體之間的腸道微生物群差異很大，腸道微生物群組成的破壞可能導致 PGHs擾動和 NOD2 配體缺乏是合理的。

研究機制（圖源自在Cell Host & Microbe）

該研究證明了厚壁菌門衍生的 DL-內肽酶對於 NOD2 配體的產生至關重要。此外，還發現 DL-內肽酶基因豐度在 CD 患者中普遍下降，並且與結腸炎活動呈負相關。來自具有低 DL-內肽酶活性的 CD 患者的糞便微生物群使小鼠易患結腸炎。基於DL-內肽酶的治療，包括使用產生 DL-內肽酶的唾液乳桿菌 (L. salivarius) 菌株或 mifamurtide 均可通過 NOD2 有效緩解結腸炎。

總之，該研究表明細菌 DL-內肽酶對於 CD 發病機制中 NOD2 信號傳導的調節至關重要，從而為治療 CD 提供了有希望的策略。鑑於 NOD2 信號傳導涉及廣泛的生理活動，調節DL-內肽酶進而治療克羅恩病可能具有重要的生物學和臨床意義。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00395-X#

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