iNature - AJRCCM（IF=31）| 廣州醫科大學蘇金/羅群/王欣璐發現成纖維細胞活化蛋白的檢測可以評估間質性肺病的促纖維化活性－鑽石舞台

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肺成纖維細胞的持續活化和由此產生的細胞外基質的過度合成對間質性肺病 (ILD) 患者是有害的事件。肺活檢是 ILD 纖維化狀態的主要評估技術，這是引發急性惡化的主要風險因素。成纖維細胞活化蛋白 (FAP) 是眾所周知的活化成纖維細胞表面生物標誌物，但其在 ILD 中的表達模式和診斷意義尚不清楚。

2022年8月19日，廣州醫科大學蘇金，羅群及王欣璐在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（IF=31）在線發表題為「Comprehensive Analysis of Fibroblast Activation Protein (FAP) Expression in Interstitial Lung Diseases (ILDs)」的研究論文，該研究旨在全面研究 FAP 的表達強度是否可用作定量估計/測量 ILD 肺中活化成纖維細胞數量的潛在讀數。該研究首次發現在肺成纖維細胞激活事件的早期，FAP 表達在低劑量促纖維化細胞因子的反應中顯著上調。

單細胞測序數據進一步表明，ILD 肺中幾乎所有 FAP 陽性細胞都是產生膠原蛋白的成纖維細胞。免疫組織化學分析證實，FAP 表達水平與 ILD 患者肺活檢切片上成纖維細胞病灶的豐度密切相關。該研究發現 FAPI PET 示蹤劑 (FAPI SUVtotal) 的總攝取量與 ILD 患者的肺功能下降顯著相關。總之，該研究結果強烈支持 FAP 的體外和體內檢測可以評估 ILD 的促纖維化活性，這可能有助於早期診斷和選擇合適的治療窗口。

纖維化是細胞外基質 (ECM) 因反覆或慢性損傷而過度積累的過程，幾乎可以發生在任何實體器官中，據估計，它會導致 45% 的人類因各種原因死亡。在過去的二十年中，開發抗纖維化策略的大部分努力都集中在一種稱為特發性肺纖維化 (IPF) 的獨特適應症上，因為它代表了最致命的肺纖維化形式。影響全球約 500 萬人的 IPF 是多種形式的間質性肺病 (ILD) 之一，占所有 ILD 病例的 20-30%。常見的 ILD 原因包括職業/環境暴露和結締組織病 (CTD)。

無論任何病因，所有 ILD 都有兩個組織學特徵：不同程度的炎症和纖維化。胸部的高分辨率計算機斷層掃描 (HRCT) 成像雖然現在作為 ILD 的一線診斷工具，但只有在形成典型的瘢痕組織時才能確認纖維化，從而導致診斷延遲。外科肺活檢 (SLB) 標本的組織病理學檢查是目前識別臨床和放射學上無法分類的 ILD 的「金標準」。然而，這種侵入性技術的臨床應用受到相對複雜性、成本和急性惡化風險的限制。上述 ILD 中的診斷難題突出了驗證那些可以用非侵入性體內方法檢測到的分子標記的必要性。

成纖維細胞活化蛋白 (FAP) 是一種 97 kDa 的 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶，具有極長的細胞外結構域，已知在正常成纖維細胞或惡性上皮細胞中不表達，但在涉及細胞外基質的多種疾病中由反應性基質成纖維細胞高度表達重塑，例如癌症、關節炎、纖維化和動脈粥樣硬化。大多數最近的 FAP 相關出版物主要集中在兩個感興趣的領域，靶向治療和分子成像。

最近，兩項研究詳細說明了表達 FAP 抗體的工程化 T 細胞通過消耗那些表達 FAP 的肌成纖維細胞來減輕心臟纖維化的能力。 FAP 特異性抑制劑 (FAPI) 最初是作為抗癌藥物開發的，最近已發展為放射性藥物。值得注意的是，FAPI-PET/CT 成像在示蹤劑注射後 10 分鐘仍表現出高信背景比，這是由於其具有多種優點，例如病理組織快速高吸收、在正常組織中的積累極低以及從腎臟快速清除（注射後 15 分鐘）。

單細胞分析從公開數據中揭示了FAP在成纖維細胞中的特異性表達（圖源自American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）

關於 FAP 和 ILD 之間的聯繫，已經提出了兩個方面的證據。對 8 個 IPF 肺組織切片的早期初步研究報告稱，FAP 表達位於 IPF 肺正在進行的纖維化區域內，而不是鄰近的正常肺組織。在實驗性肺纖維化中，FAP 對疾病結果的貢獻似乎高度依賴於模型誘導的起始損傷。因此，FAP 在肺成纖維細胞活化過程中以及在各種類型的 ILD 中的詳細表達模式仍不清楚。因此，本研究通過幾種具有數量性狀的實驗方法來研究這些問題，包括定量 PCR、蛋白質印跡、單細胞測序和 FAP 靶向 PET/CT。

該研究首次發現在肺成纖維細胞激活事件的早期，FAP 表達在低劑量促纖維化細胞因子的反應中顯著上調。單細胞測序數據進一步表明，ILD 肺中幾乎所有 FAP 陽性細胞都是產生膠原蛋白的成纖維細胞。免疫組織化學分析證實，FAP 表達水平與 ILD 患者肺活檢切片上成纖維細胞病灶的豐度密切相關。該研究發現 FAPI PET 示蹤劑 (FAPI SUVtotal) 的總攝取量與 ILD 患者的肺功能下降顯著相關。總之，該研究結果強烈支持 FAP 的體外和體內檢測可以評估 ILD 的促纖維化活性，這可能有助於早期診斷和選擇合適的治療窗口。

參考消息：

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202110-2414OC

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