內皮-間質轉化 (EndoMT) 是內皮細胞失去內皮特性並採用間充質樣表型的過程，是心臟纖維化的關鍵因素。內皮細胞的表型可塑性可以通過代謝途徑的改變錯綜複雜地形成，但內皮細胞如何調節細胞代謝以驅動 EndoMT 尚不完全清楚。
2022年9月1日，中國藥科大學李萍及楊華共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發表題為「Suppression of PFKFB3-driven glycolysis restrains endothelial-to-mesenchymal transition and fibrotic response」的研究論文，該研究通過觸發異常糖酵解和損害線粒體呼吸，將 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3) 確定為 EndoMT 的關鍵驅動因素。丹酚酸 C (SAC) 是一種源自丹參的酚類化合物，對 PFKFB3 的藥理抑制作用可減弱 EndoMT 和纖維化反應。PFKFB3 單倍體缺陷概括了 SAC 的抗 EndoMT 作用，而 PFKFB3 過表達增加了 EndoMT 的幅度並加劇了心臟纖維化。
從機制上講，PFKFB3 驅動的糖酵解通過劫持磷酸戊糖途徑中的葡萄糖通量來損害細胞質煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（還原形式，NADPH）的產生。線粒體 NADPH 通過異檸檬酸/α-酮戊二酸穿梭外流補充細胞質 NADPH 池，但同時通過阻礙線粒體鐵硫簇生物合成損害線粒體呼吸。SAC 通過加速其降解來破壞 PFKFB3 的穩定性，從而維持內皮細胞的代謝穩態，這是其抗 EndoMT 作用的基礎。總之，這些發現首次確定了 PFKFB3 通過驅動內皮細胞中的異常糖酵解在觸發 EndoMT 中的關鍵作用，並且還強調了 PFKFB3（與 SAC 或其他 PFKFB3 抑制劑）通過代謝調節對抗 EndoMT 相關纖維化反應的藥理學干預的治療潛力。
另外，2021年6月28日，中國藥科大學齊煉文，張蕾及李萍共同通訊在European Heart Journal（IF=36）在線發表題為「DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells」的研究論文，該研究發現神經氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心臟中高度表達，與健康對照 (n = 7) 相比，肥厚型心肌病患者 (n = 7) 證實了這種升高。總之，這項工作將 NEU1 確定為心臟肥大的關鍵驅動因素，並且抑制 NEU1 為心血管疾病的治療開闢了一個全新的領域（點擊閱讀）。
以瘢痕組織過度產生和沉積為特徵的心臟纖維化通常是高血壓和缺血性心臟病等疾病的結果。肌成纖維細胞通過促進過度細胞外基質的沉積和組織重塑來代表心臟纖維化的主要貢獻者。儘管常駐心臟成纖維細胞構成纖維化疾病期間活化的肌成纖維細胞的主要來源，但它們也可以通過稱為內皮-間質轉化 (EndoMT) 的過程從內皮細胞 (EC) 中獲得。一旦進入 EndoMT 過程，ECs 被重新編程以減少內皮特異性蛋白的表達，同時通過表達 α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA) 並分泌纖連蛋白和纖維狀膠原蛋白，啟動纖維化反應，從而獲得間充質特異性表型。EndoMT 的干預可能為治療益處提供有希望的途徑，但迄今為止仍然缺乏有效的治療方法。儘管靜止的 ECs 暴露於血管中的高氧水平，但它們的代謝是糖酵解上癮的，因為三磷酸腺苷 (ATP) 主要由氧充足條件下的糖酵解產生。依靠糖酵解，ECs 為持續的血管生長提供代謝支持，最近的一項研究觀察到，在腎纖維化期間，增強的糖酵解驅動腎毛細血管 ECs 中的 EndoMT。此外，眾所周知，糖酵解在纖維化反應中起着至關重要的作用，因為葡萄糖代謝可以為合成代謝過程提供能量，並為膠原蛋白的產生提供基礎。這類似於在癌症中觀察到的 Warburg 效應，其中癌細胞優先利用有氧糖酵解產生 ATP 並提供碳以促進增殖，即使在富氧環境中也是如此。6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3) 是一種代謝酶，可產生果糖 2,6-二磷酸 (F-2,6-BP)，它作為糖酵解酶磷酸果糖激酶-1 (PFK-1) 的有效變構激活劑以維持糖酵解。糖酵解驅動血管生成，證據表明 PFKFB3 在操縱內皮表型轉變中的重要作用。PFKFB3 抑制通過減少內皮增殖和遷移來阻斷病理性血管生成。此外，PFKFB3 的抑制被證明可以使增殖的 ECs 變得靜止以維持表型穩態。儘管圍繞 PFKFB3 的大多數發現是在血管出芽的操縱中觀察到的，但考慮到 EC 主要依賴糖酵解來支持細胞生長和分化的現象，這些事件也表明 PFKFB3 在控制 EndoMT 中的潛在作用。除了糖酵解之外，EC 還通過將糖酵解中間體轉移到合成代謝副途徑（例如磷酸戊糖途徑 (PPP)）來消耗葡萄糖用於生物質合成。PPP 在葡萄糖代謝的第一個承諾步驟從糖酵解分支，以產生合成代謝和氧化還原穩態所需的生物量和還原當量（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原形式，NADPH）。顯示抑制 PPP 的速率控制酶會損害 EC 生長和血管出芽。由於糖酵解和 PPP 途徑都競爭性消耗 6-磷酸葡萄糖 (G-6-P) 作為代謝底物，因此 PPP 途徑的代謝通量可能受到不同糖酵解方式的影響，反之亦然。事實上，抑制丙酮酸激酶 M2（一種糖酵解的限速酶）可以將葡萄糖通量轉移到 PPP 中以增強細胞抗氧化反應，這主要是由於 NADPH 產生增加。除了糖酵解和 PPP，線粒體氧化也參與了 EndoMT 的進展，但這些代謝過程之間的相互聯繫很少被討論。此外，在 EndoMT 的情況下，ECs 的代謝狀態是否以及如何影響細胞增殖和分化是一個需要研究的重要問題。文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）丹酚酸 C (SAC) 是一種源自丹參的酚類成分，已在臨床上用於治療心血管和纖維化疾病。據報道，丹酚酸通過抑制炎症和氧化應激來限制內皮通透性並抑制血管重塑，從而有助於改善不同疾病環境中的內皮功能障礙。最近的研究表明，丹酚酸可阻斷轉化生長因子-β1 (TGF-β1) 和活性氧 (ROS) 信號級聯反應，以保護肺動脈 EC 免受間充質轉化。但丹酚酸是否以及如何通過代謝調節影響 EndoMT 的進展仍然難以捉摸。在這裡，該研究通過觸發異常的糖酵解/線粒體代謝和破壞細胞內 NADPH 分布，將 PFKFB3 確定為 EndoMT 的關鍵驅動因素。SAC 破壞 PFKFB3 蛋白穩定性，將葡萄糖通量從糖酵解重新分配到 PPP ，恢復 NADPH 豐度並維持線粒體呼吸活動。這些結果表明，維持 ECs 中的代謝穩態可能是一種通過靶向 EndoMT 來指定抗纖維化治療的可行策略。https://www.nature.com/articles/s41392-022-01097-6微信加群
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