X-MOL資訊 - 【有機】浙工大翁意意Angew：電氧化條件下含色氨酸多肽的疊氮/雜環化反應研究－鑽石舞台

在多肽藥物研發中發現，經化學修飾的多肽往往顯示出更好的生物活性和藥代動力學特性，因此通過多肽的化學修飾來改變肽鏈結構，進而改變肽類化合物的理化性質並影響其體內活性或療效，已成為當前多肽新藥研發的一種重要手段。

多肽化學修飾在藥物研發中的成功案例使得科學家們開始嘗試探索和開發一些更加綠色高效的多肽修飾策略，以期突破現有多肽修飾中存在的瓶頸。近幾年來，浙江工業大學翁意意副教授課題組致力於開發綠色高效有機合成策略並將其應用於多肽及活性化合物修飾（Chem. Sci., 2020, 11, 9290; ACS Catal. 2021, 11, 7401; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 2773.）。

近幾年來，綠色、高效的電氧化條件下通過自由基或者自由基陽離子路徑構建小分子雜環化合物獲得了廣泛的關注，但該方法在多肽或者大分子化合物修飾的應用鮮少報道。近日，該課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上首次報道了緩衝液條件下含色氨酸多肽的疊氮/雜環化反應，以電氧化方式對色氨酸側鏈殘基的N-1、C-2和C-3位進行多位點的修飾，構建全新的含四氮唑並[1,5-a]吲哚骨架的多肽。論文以翁意意副教授為第一、通訊作者，浙江工業大學為唯一通訊單位。

圖1. 含色氨酸多肽的電化學氧化疊氮/雜環化

作者系統地考察了溶劑、催化劑、疊氮源、電極電流強度和溫度時間等因素對反應的影響，並得到了最佳反應條件。在最優的以金屬錳為催化劑、緩衝液為溶劑等反應條件下對含色氨酸的二肽底物普適性進行了考察。無論是使用甲酯還是酰胺作為C末端的保護基，都獲得了優異的收率 (2a-2b，73-82%)。含有不同氨基酸如Leu、Ala、Arg (Pbf)、Tyr (OBn)、Phe、Ile和Gly等肽類底物，都可以順利進行反應 (2e-2n, 61-87%)。此外一些含有敏感氨基酸的底物，如Ser、Met、Asn和Lys均表現出良好的兼容性 (2o-2r，51-77%)。

圖2. 二肽底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，作者繼續對底物進行了拓展。三肽和四肽也顯示出很好的位點選擇性以及優良的官能團耐受性。值得注意的是，含有敏感氨基酸如Thr、Asp、Met和His的多肽底物也獲得了較佳的收率 (4a-4m, 4o-4p, 43-79%)。此外，將Trp從N端調整至序列內部和C端，也得到了令人滿意的產率 (4n, 4q, 60-63%)。

圖3. 三肽、四肽底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

同時作者還將該方法應用於結構複雜的多肽修飾中。該策略在阿片肽endomorphin-1及其衍生物和藥物奧曲肽的後期修飾均可順利進行，收率達35-55%。該方法還成功應用於5d和5e長肽 (> 20個氨基酸序列) 的修飾。

圖4. 活性多肽和長肽底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

該反應在吲哚C-3位置引入了疊氮基團，可作為進一步衍生化的模塊。作者通過點擊化學手段將芳基炔烴 (7a, 7b) 和烷基炔烴 (7c) 與疊氮基取代的產物偶聯。

圖5. 衍生化研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

由於該方法在色氨酸側鏈C-3位形成了新的立體中心，產物為一組非對映異構體，作者成功對二肽、三肽、四肽產物的非對映異構體進行了分離，並通過單晶結構的測定以及核磁氫譜表徵，確定了非對映異構體的絕對構型。最後通過紫外-可見分光光度法以及循環伏安 (CV) 實驗，闡明在金屬錳-疊氮複合物可在較低電勢下產生疊氮自由基並對色氨酸側鏈2,3位進行自由加成，進而脫氫環合形成最終的四氮唑結構產物。相較於有機溶劑，緩衝液條件下使得反應更易進行。