鑽石舞台

過渡金屬（Pd，Cu，Ni等）催化的不對稱烯丙基烷基化(AAA)反應是構建手性碳碳鍵的有力工具。其中，過渡金屬Cu能有效的催化非穩定親核試劑（pKa>50）與底物發生AAA反應。近年來，Feringa，Alexakis以及Mauduit等課題組在前手性底物與非穩定親核試劑的AAA反應研究中做出了許多傑出的工作。相比於前手性底物，外消旋底物與非穩定親核試劑的AAA反應研究仍較少。這主要是因為相比於前手性底物，外消旋底物中存在一對手性相反的對映異構體，使得外消旋底物與非穩定親核試劑的反應過程更為複雜。2009年，Alexakis課題組報道了首例非穩定親核試劑——格式試劑與外消旋的環烯丙基溴的AAA反應，反應的ee值最高達到99%，2015年，Fletcher課題組報道了有機鋯試劑與外消旋的環烯丙基氯的AAA反應，反應的ee值最高達到95%。最近，哈爾濱工業大學（深圳）陳芬兒院士團隊的游恆志教授及其成員拓展了該反應中非穩定親核試劑的範圍，實現了超高活性的有機理試劑與外消旋環烯丙基溴的AAA反應，反應的ee值最高達到98%。（圖1）

首先，研究人員以甲基鋰試劑做為親核試劑，以環己烯溴作為反應底物，對反應使用的銅鹽以及配體進行篩選，發現使用溴化亞銅二甲硫醚以及8氫聯萘酚骨架的亞磷酰胺配體作為催化劑的反應效果最好，反應的ee值達到98%。值得一提的是，即使催化劑的當量降低至0.5 mol%，該反應仍能保持較高的對映選擇性。隨後，研究人員換用不同結構的有機鋰試劑，合成了一系列具有光學活性的烯丙基環烷烴，他們發現，當使用高位阻的有機鋰試劑作為親核試劑時，產物的ee值會出現明顯的下降。最後，研究人員還嘗試探索該反應在連續流條件下的應用（圖2）。然而，與間歇反應不同是，在連續流條件下，反應的對映選擇性明顯下降。他們推測可能的原因主要有兩個，第一，由於連續流條件下反應時間僅為0.6秒，導致鋰試劑不與催化劑結合而直接與底物發生了反應。第二，在間歇反應中，鋰試劑是緩慢滴入底物與催化劑的混合體系中的，但是在連續流條件下，有機鋰試劑與底物與催化劑的混合體系直接接觸，而導致了催化劑暴露在過多的鋰試劑中生成了有害於反應對映選擇性的銅物種，進而導致反應的對映選擇性下降。

這項工作不僅實現了首例鋰試劑與外消旋底物的不對稱AAA反應，拓展了非穩定親核試劑的適用範圍，同時也為有機鋰試劑與更為複雜的外消旋底物的AAA反應中奠定了基礎。