耐藥的發生很大程度上限制了各類藥物對癌症治療的有效性。已有大量研究表明，腫瘤多藥耐藥的產生與腫瘤細胞所處的微環境密切相關，腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME)能通過不同因素的綜合作用，使腫瘤細胞逃避傳統抗腫瘤治療從而產生耐藥性。對TME的特徵和腫瘤耐藥機制的深入了解使構建能夠重塑TME對抗耐藥的納米藥物成為可能。設計和開發基於TME的納米藥物以有效地治療腫瘤耐藥具有重要的應用價值。
南方醫科大學於夢副教授和南方醫科大學附屬東莞醫院乳腺科王永霞主任研究團隊就腫瘤微環境主要特徵與耐藥之間的關係進行綜述，並總結了當前不同微環境調控策略在耐藥腫瘤治療中的應用（圖1）。
在這篇綜述中，作者討論了TME主要特徵（如缺氧、微酸性、免疫、微生物和代謝）導致腫瘤耐藥的機制，並總結從這些角度設計納米藥物以克服腫瘤耐藥性的一系列研究。除了設計TME刺激響應性納米體系外（如乏氧或pH），當前研究越來越多地關注到TME調控策略如何協同傳統抗腫瘤手段殺傷耐藥腫瘤。作者歸納了一系列用於改善TME生理特性的納米藥物體系，如利用血紅蛋白作為載體攜氧靶向遞送至腫瘤部位，提高腫瘤局部氧濃度；通過遞送乳酸氧化酶或鹼性物質的納米載體來糾正腫瘤局部低pH的微環境；通過阻斷腫瘤細胞逃避免疫反應以避免腫瘤耐藥的發生等。與此同時，越來越多的研究證實，TME中的微生物可通過影響宿主代謝、誘導炎症反應、抑制腫瘤免疫從而影響腫瘤的治療效果甚至引發耐藥。因此，研究人員不僅可以通過抑制腫瘤微生物來增強抗腫瘤效果，還能藉助部分具有腫瘤靶向性的微生物來實現高效的抗腫瘤藥物遞送。另外，代謝重編程在耐藥發生中的作用也逐漸引起人們的重視。為此，研究人員開發了一系列調節腫瘤代謝途徑（包括糖酵解、穀氨酰胺和脂質代謝）的治療策略來逆轉耐藥。
近年來，納米載藥體系的設計不再局限於被動地對TME做出響應，而是逐漸深入到主動的微環境調控中。雖然目前多種臨床前研究和臨床實驗陸續發現和驗證微環境中的治療靶點，並取得一定的進展，但由於腫瘤微環境複雜多變，異質性極高，仍有很多機制不明。總之，腫瘤微環境研究的不斷深入將是腫瘤治療的另一大突破，將為攻克癌症提供新視角。
原文鏈接：
https://wires.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wnan.1842
作者簡介
於夢，藥劑學博士，南方醫科大學副教授，碩士生導師。近年來圍繞智能響應藥物遞送體系在病灶微環境調控與治療方面的應用，開展了一系列工作。在ACS Nano、Advanced Science、Small Methods、Nano Letters、Bioactive Materials、Biomaterials、Journal of Controlled Release、Acta Pharmaceutica Sinica B等國際期刊上發表SCI收錄論文40餘篇，其中15篇IF＞10，參編論著2部，申請並授權國內專利3項，論文被國內外同行引用1400次以上，H因子為24。擔任SCI雜誌Asian J Pharm Sci和Chinese Chem Lett的青年編委；廣東省精準醫學應用學會分子影像分會常務委員。
王永霞，南方醫科大學附屬東莞醫院紅樓院區乳腺科主任、主任醫師；南方醫科大學兼職教授；東莞市乳腺腫瘤專業醫學學科帶頭人；美國聖路易斯華盛頓大學訪問學者。擅長乳腺癌的早期診斷及以手術為主的乳腺癌綜合治療，臨床實踐及疑難危重病例診治經驗豐富。致力於乳腺腫瘤相關臨床和基礎研究，主持及參與東莞市社發科技重點項目及廣東省科研基金項目等，獲東莞市科技進步二等獎一項，在中文核心期刊發表學術論文20餘篇。擔任中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會委員，廣東省基層醫藥學會乳腺微創整形重建專委會副主任委員，廣東省醫學會乳腺病分會委員，廣東省醫師協會乳腺專科醫師分會委員，東莞市醫學會乳腺病分會副主委，東莞市醫師協會乳腺專科醫師分會副主委，東莞市抗癌協會乳腺癌專委會副主委，《國際醫藥衛生導報》編委等。
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