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原文題目：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteinsDOI: 10.1126/science.abf0529細胞死亡是一個必不可少的、經過微調的過程，對於去除受損和多餘的細胞至關重要。已經確定了多種形式的程序性和非程序性細胞死亡，包括細胞凋亡、鐵死亡和壞死性凋亡。銅作為必需酶的輔助因子的需求已在整個動物界得到認可，從細菌到人體細胞。然而，通過跨濃度梯度起作用的主動穩態機制將細胞內銅濃度保持在非常低的水平，以防止對細胞有害的游離細胞內銅的積累。儘管其他必需金屬（如鐵）的毒性機制已經確立，但銅誘導的細胞毒性機制仍不清楚。茨維特科夫等人。研究了異常銅離子升高是否可能使細胞對以前未知的死亡途徑敏感（參見 Kahlson 和 Dixon 的觀點）。通過執行 CRISPR/Cas9 篩選，確定了幾個可以防止銅誘導的細胞殺傷的基因。研究人員使用轉基因細胞和銅過載疾病的小鼠模型報告說，過量的銅會促進脂酰化蛋白質的聚集，並將線粒體代謝與銅依賴性死亡聯繫起來。圖 1：銅離子載體誘導的細胞死亡是非凋亡、非鐵死亡和非壞死性凋亡。銅是一把雙刃劍：它是整個動物界酶的輔助因子，但即使是適度的細胞內濃度也可能有毒，導致細胞死亡。銅穩態的遺傳變異導致危及生命的疾病 ，以及銅離子載體和銅螯合劑，已被建議作為抗癌劑。然而，銅過載導致細胞死亡的機制一直不清楚。研究人員已經證明銅毒性的發生機制不同於所有其他已知的調節細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡。因此，該研究團隊建議將這種以前未表徵的細胞死亡機制稱為銅下垂。該研究表明，銅誘導的細胞死亡是由一種古老的機制介導的：蛋白質脂酰化。值得注意的是，已知很少有哺乳動物蛋白質被脂酰化，這些蛋白質集中在 TCA 循環中，其中酶促功能需要脂酰化。研究人員的研究解釋了線粒體代謝和對銅介導的細胞死亡的敏感性之間的關係：呼吸、TCA 循環活躍的細胞增加了脂酰化 TCA 酶（特別是 PDH 複合物）的水平，並且脂酰部分作為直接銅粘合劑，導致脂酰化蛋白質聚集，含 Fe-S 簇的蛋白質丟失，並誘導 HSP70，反映急性蛋白毒性應激。在此描述的人類癌細胞中銅誘導的毒性目標（脂酰化和 Fe-S 簇蛋白）在從細菌到人類的進化上是保守的，這表明銅誘導的細胞死亡也可能被天然存在銅離子載體的微生物使用合成並表現出抗菌活性。圖 6：化學和遺傳誘導的銅依賴性細胞死亡的共同機制。在銅穩態遺傳性疾病（威爾遜病和門克病）的情況下，銅螯合是一種有效的治療。然而，在癌症中，銅毒性的利用不太成功。銅離子載體，包括 elesclomol，已經在臨床試驗中進行了測試，但這種測試的發生既沒有利用適當患者群體的生物標誌物，也沒有了解藥物的作用機制。依來昔洛爾治療黑色素瘤患者的 3 期聯合臨床試驗表明，在這一未經選擇的人群中缺乏療效，但對血漿乳酸脫氫酶 (LDH) 水平低的患者的事後分析顯示抗腫瘤活性的證據 。低 LDH 反映了細胞對線粒體代謝的更高依賴性（與糖酵解相反），這與研究人員的發現一致，即經歷線粒體呼吸的細胞對銅離子載體特別敏感，並且這種敏感性可以通過它們高水平的脂酰化 TCA 酶來解釋。此外還觀察到 FDX1 和脂酰化蛋白的豐度在多種人類腫瘤中高度相關，並且具有高水平脂酰化蛋白的細胞系對銅誘導的細胞死亡敏感，這表明銅離子載體治療應針對具有這樣的代謝特徵。因此，應考慮使用生物標誌物驅動的方法進行銅離子載體的未來臨床試驗。https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529
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