機械取栓術可顯著改善缺血性卒中患者預後，但該方法通常不用於體積 ≥ 70 mL 的大核心梗死機械取栓，部分原因是擔心梗死部位再灌注後的出血。然而，有薈萃分析提示大核心梗死的機械取栓與患者功能結局改善相關。
日本研究者近期公布了 RESCUE-Japan LIMIT 試驗結果，這是首次證明血管內治療對大核心梗死有效的隨機對照試驗。其結果同步在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。
本文由領銜 ANGEL-ASPECT 研究的北京天壇醫院神經介入中心主任繆中榮教授對這項研究進行進一步解讀。
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大核心梗死體積取栓仍是熱點問題
血管內治療適用的梗死體積上限是機械取栓的關鍵問題之一，該試驗向解答這一問題邁進了一步。除 RESCUE-Japan LIMIT 之外，全球還有5 項類似的大核心梗死臨床試驗正在進行。
當前指南推薦適合機械取栓的人群為卒中發病後 6 小時內且 Alberta 卒中項目早期 CT 評分（ASPECTS）≥ 6 分，對於 6～24 小時時間窗的研究也是納入 ASPECTS 較低並且梗死體積較小的患者。
對於 ASPECTS < 6 分或核心梗死體積大於 70 mL 的患者，機械取栓的獲益尚不明確，這也是目前研究的熱點問題。
RESCUE-Japan LIMIT 成為國際上首次證實大核心梗死取栓獲益的隨機對照試驗（RCT）。
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血管內治療功能結局
優於藥物治療
該研究在日本 45 家研究中心進行，共入組 203 例大核心梗死患者，其中 1 例患者退出試驗，最終納入血管內治療組（機械取栓 + 藥物治療）100 例，藥物治療組 102 例。
既往數據表明 ASPECTS 0～2 分的患者預後極差，因此在 RESCUE-Japan LIMIT 研究設計中，大核心梗死患者被定義為：ASPECTS 3～5 分（CT 或磁共振彌散加權成像 DWI），時間窗 6 小時內，或者時間窗 6～24 小時且磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）無病灶的患者。
研究主要終點為 90 天預後良好（改良 Rankin 量表評分[mRS]，0～3 分）。90 天隨訪顯示，血管內治療組 mRS 0～3 分的患者比例為 31%，而藥物治療組為 12.7%（相對危險度[RR]，2.43；95% CI，1.35～4.37；P = 0.002）；
血管內治療組的腦出血發生率為 58%，藥物治療組為 31.4%（P < 0.001）。血管內治療組和藥物治療組的症狀性顱內出血（sICH）發生率分別為 9% vs. 4.9%（P = 0.25）。
兩組的死亡率分別為 18% 和 23.5%（P = 0.33）。去骨瓣減壓治療率分別為 10% 和 13.7%（P = 0.41）。
RESCUE-Japan LIMIT 研究表明對於 ASPECTS 評分 3～5 分的患者，血管內治療在功能性結局方面優於藥物保守治療。
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較少樣本得出陽性結果：
3 大亮點
該研究能以較少的樣本量得到陽性結果，有以下幾方面的特點值得思考：
1）影像標準
該研究的納入標準 ASPECTS 評分 3～5 分雖然是基於 CT 平掃或磁共振 DWI，但在日本的急性缺血性卒中流程中，較為常用的影像檢查是磁共振成像，所以入組患者中近 90% 使用的是 DWI-ASPECTS。
對於早期缺血性改變，DWI 往往較 CT 更為敏感，因此能夠較為精準地確定病變部位，但實際納入患者如果使用 CT 評估，ASPECT 評分可能更高。
血管內治療組和藥物治療組的基線梗死體積中位數分別為 94 mL 和 110 mL，對於以體積作為大核心梗死的定義，具有很好的代表性。
磁共振 DWI 影像的梗死病灶並非不能逆轉，該研究通過有效開通血管的方式改善了大核心梗死患者的預後，提供了較為確實的臨床證據。
2）時間窗
入組患者有 50% 以上在發病 4.5 小時內，70% 以上在發病 6 小時內，並且試驗要求患者在隨機分組後 60 分鐘內實施治療，這些因素是患者從快速開通血管獲益的基礎。
對於發病 6～24 小時的納入患者，該研究從影像學方面進行了嚴格要求，即 DWI 顯影病變在 FLAIR 上無病灶（DWI 與 FLAIR 錯配）。一般而言，符合這一情況的梗死可考慮為新發梗死，多項研究以該方案納入患者，這為發病時間較長的患者的取栓安全性提供了保障。
3）研究終點
與以往前循環急性大血管閉塞 RCT 不同，該試驗的主要終點是 90 天時 mRS 0～3 分的患者比例（血管內治療組 vs. 藥物治療組，31% vs. 12.7%），而兩組 90 天時 mRS 0～2 分的患者比例並無顯著差異（14.0% vs. 6.9%）。
但對於大核心梗死患者這類傳統上不予取栓的人群，經過血管內治療後神經功能達到 mRS 3 分已經是較為滿意的結局。
在安全性終點方面，雖然血管內治療組的症狀性顱內出血發生率高於藥物治療組，但並沒有顯著差異（血管內治療組 vs. 藥物治療組，9% vs. 4.9%；P = 0.25），但兩組的任何顱內出血發生率存在顯著差異（58% vs. 31.4%；P < 0.001）。
雖然大核心梗死取栓並沒有額外增加症狀性顱內出血的風險，但任何顱內出血的增加也可能影響患者預後。因此，除了篩選可獲益的大核心梗死患者，減少出血風險也是值得關注的重點。
大核心梗死患者通過血管內治療恢復血流後，面臨着更廣泛區域的梗死組織再灌注。以往登記系統研究提示，串聯病變及靜脈溶栓等基線信息或治療方案可能與大核心梗死術後出血相關。
術中操作採取的技術方案，操作次數以及術後的抗栓及血壓管理也是大家關注的內容，這都需要大核心梗死研究進一步的亞組分析提供臨床證據。
取栓顯著改善大核心梗死患者的預後，雖然整體出血風險提高，但並不代表出血影響了大核心梗死取栓的獲益和推廣。識別和有效管理術後出血，減少進展和加重，是臨床實踐的要點。
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討論與思考：
未來取栓適應證必將拓展
作者在 NEJM 論文的討論部分提出了本研究的一些不足之處。
日本的急診評估流程習慣、DWI-ASPECTS 評估方式對結果的影響和靜脈溶栓習慣及劑量差異等因素都可能影響研究結果對於其它國家的適用性。
作為首個大核心梗死血管內治療的 RCT，RESCUE-Japan LIMIT 已經通過強有力的臨床證據填補了該領域空白。其陽性結果告訴我們，急診取栓的適應證必將拓展，指南也註定會被改寫。
目前除了 RESCUE-Japan LIMIT 以外，還有五項大核心梗死的研究正在進行之中，這些研究採取不同的影像學入組標準，將陸續提供更多的臨床證據，為大核心梗死取栓適應證的拓展提供依據。
表. 正在進行的 5 大核心梗死的研究影像學入組標準
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投稿|zhangjing3@dxy.cn
題圖|站酷海洛
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