5月18日，亞盛醫藥宣布最新臨床前研究顯示奧雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）誘導的人外周血單核細胞（PBMCs）中細胞因子風暴的產生，進而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力。該研究論文題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導的細胞因子釋放》（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokinerelease in human peripheral blood mononuclear cells），日前已在歐洲分子生物學組織（EMBO）旗下權威期刊《EMBO Molecular Medicine》發表，通訊作者為華盛頓大學福瑞德·哈金森癌症研究中心系統生物學家Taran Gujral博士[1]。世界衛生組織（WHO）官網信息顯示，全球範圍內已確認的新冠病毒感染病例已超過5.16億例，其中超過600多萬例死亡。隨着新冠大流行進入第三年，奧密克戎毒株造成了感染人數的大幅增加。感染者主要出現在此前未接種疫苗的人群中，但即使接種過疫苗，也不能完全預防奧密克戎毒株的感染。因此，我們亟需開發新的治療藥物，以應對新冠肺炎所引發的併發症。儘管多數COVID-19患者僅出現輕中度症狀，但15%-20%的患者仍會出現由大量細胞因子產生而引起的過度炎症，即「細胞因子風暴」，並最終導致肺泡損傷及呼吸衰竭。因此，尋找到能夠抑制細胞因子釋放的潛在治療方法對於治療中重度COVID-19患者至關重要。Gujral博士團隊之前研究發現SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結構域（NTD）可誘導單核細胞系和人外周血單核細胞（PBMCs）中炎症細胞因子的釋放。他們通過人工智能（AI）篩選平台發現並證實這一細胞因子釋放過程需要幾個關鍵激酶的參與，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，並證實多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導細胞因子釋放的有效抑制劑[2]。本次研究中，Gujral博士證實SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。值得一提的是，奧雷巴替尼是Omicron-NTD介導PBMCs細胞因子釋放的強效抑制劑。相較JAK抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib，美國FDA已批准用於COVID-19治療[3]，亦是WHO推薦臨床方案）和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對於Omicron-NTD介導的細胞因子釋放更為強效的抑制作用。上圖：Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib對Omicron變種NTD介導的細胞因子釋放的影響;下圖：比較Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib激酶抑制譜
奧雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介導的七種細胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑制活性（EC50）均在7.7至56 nM，抑制範圍比JAK抑制劑巴瑞替尼更廣。值得注意的是，在所檢測的9例COVID-19患者PBMCs樣本中，奧雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介導產生的細胞因子風暴。該研究的結論指出，SARS-CoV-2及其多個變種的NTD片段可通過激活下游多種激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等）觸發細胞因子釋放介導的過度炎症反應。奧雷巴替尼可以通過阻斷其中的大多數激酶來抑制NTD誘導的PBMCs中細胞因子釋放，從而緩解炎症。這意味着靶向SARS-CoV-2及其多個變種介導的細胞因子釋放所必需的多激酶藥物，如奧雷巴替尼，有望為中重度COVID-19患者提供新的治療選擇。奧雷巴替尼是亞盛醫藥原創1類新藥，為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此前，該品種已在中國獲批上市，用於治療任何TKI耐藥，並伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是中國首個也是唯一獲批的第三代BCR-ABL抑制劑。目前，奧雷巴替尼治療CML、急性淋巴細胞白血病（ALL）、以及胃腸間質瘤（GIST）等的臨床研究正在中國、美國等地快速開展。亞盛醫藥董事長、CEO楊大俊博士表示，「亞盛醫藥對奧雷巴替尼的研究已開展多年。作為全球範圍內第二個進入美國臨床的第三代BCR-ABL TKI，也是為數不多自立項開始就執行全球研發策略的中國本土原創新藥，奧雷巴替尼在過去幾年已經顯示了優異的臨床有效性和安全性。去年，該品種在中國獲批上市用於治療耐藥CML；此外，其治療多種其他腫瘤的臨床研究數據也令人鼓舞。此次在《EMBO 分子醫學》雜誌發表的奧雷巴替尼的臨床前研究結果首次揭示了該藥物在新冠治療領域的極大潛力，具有非常重大的意義。我們期待儘快啟動相關臨床研究，努力為全球新冠患者帶來更安全有效的創新療法。「參考資料
[1]Chan M,Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicronvariant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells.EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.
[2]Chan M,Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learningidentifies molecular regulators and therapeutics for targetingSARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426
[3]Favalli EG,Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitabletreatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013
留言列表