細胞周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化活性可以受到細胞周期蛋白與CDK抑制劑的調節。CDK具有調節細胞周期檢查點和DNA轉錄的作用，被認為對是細胞分裂增殖過程中的一類關鍵性的調控因子[1]。CDK通過響應多種胞內和胞外信號，與細胞周期蛋白形成異源二聚體調節細胞分裂。人類細胞中的CDK和細胞周期蛋白家族非常龐大，迄今為止已發現29種細胞周期蛋白和20種CDK蛋白。已有研究證明CDK1、2、3、4、6直接作用於細胞周期轉換和細胞分裂行為，而CDK7 -11調節DNA轉錄[2]。CDK12也被認為是一種轉錄調節因子，能夠特異性地與細胞周期K蛋白結合，在DNA損傷修復機制中具有重要作用[3]。
目前的研究已經證實，在乳腺癌細胞中，CDK4/6的活性受到細胞周期蛋白D的調控，具有活性的CDK4/6-細胞周期蛋白D複合物能夠對RB蛋白進行磷酸化，這將導致轉錄因子E2F的釋放，允許多種促使細胞進入S期的基因的轉錄，從而推進細胞周期的進展[4]。臨床研究已經證實CDK4/6抑制劑在激素受體陽性HER-2受體陰性乳腺癌的治療中獲得了超越當前標準療法的生存獲益。目前國內外已有多款CDK4/6抑制劑相繼獲批，用於不可切除的局部晚期或轉移性激素受體陽性HER-2受體陰性乳腺癌的一線和二線治療，且正在向術後輔助療法等更加前線的治療地位進軍，比如abemaciclib現今術後輔助療法已獲批。根據2021年美國輝瑞，禮來輝瑞瑞士諾華公司年報顯示，palbociclb，abemaciclib與ribocicilb三大CDK4/6抑制劑在2021年的銷售業績分別為54.4億[5]，13.5億[6]和9.4億美元[7]，預計目前全球範圍內已有數十萬激素受體陽性乳腺癌患者從基於CDK4/6抑制劑的療法中獲益。
儘管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局，但仍然存在巨大的挑戰，主要表現為CDK4/6抑制劑的原發和獲得性耐藥。在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現為起始治療無效即原發性耐藥，另有一半在25個月內發展為耐藥並疾病進展[8]。PALOMA-2研究中，超過60%哌柏西利聯合來曲唑治療的患者在40個月內出現疾病進展[9]。CDK4/6抑制劑的耐藥無法避免，一旦耐藥，只能依賴醫生在後線毒性更大且臨床獲益有限的治療中進行選擇，例如雷帕黴素靶蛋白（mTOR)抑制劑等。
隨着CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應用，克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題，對耐藥機制也有了更深的理解。研究發現當CDK4/6活性被抑制後，隨着Cyclin E的擴增以及MYC的激活，MYC上調激活CDK2，CDK2-Cyclin E可以作為補充代償性途徑使Rb磷酸化，釋放E2F，促使腫瘤細胞增殖，這是目前CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的主要機制[10]。Cyclin E過表達使腫瘤細胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滯於G1期[11]。有臨床研究顯示Cyclin E高表達患者對CDK4/6抑制劑不敏感，其無進展生存期明顯短於Cyclin E低表達患者[12]。抑制CDK2-Cyclin E可避免由Cyclin E擴增引起的耐藥，該機制已經在CDK4/6耐藥細胞系中得到確認[13]。想要達到長期的療效，CDK4和CDK2都需要被抑制，這是一種新的抑制乳腺癌細胞的治療方式。
這樣的發現直接催生了對CDK2/4/6抑制劑的研製。CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發現能夠有效抑制對CDK4/6抑制劑產生獲得性耐藥的人類乳腺癌細胞的增殖。直接靶向CDK2靶點能直接一直Cyclin E通路，從而阻斷腫瘤細胞在CDK4/6抑制之後的逃逸和耐藥，這種耐藥機制發生在約20%的CDK4/6抑制劑耐藥患者中。
另一方面，目前已獲批的多款CDK4/6抑制劑存在比較顯著的消化和血液系統不良反應譜，在PALOMA-2, MONARCH-3等大型三期註冊臨床研究中均觀察到CDK4/6抑制劑相比安慰劑或標準內分泌療法出現了較高比例的3/4級消化與血液系統不良反應。在PALOMA-2研究中palbociclib治療組66.5%的患者出現3/4級中性粒細胞減少，27.8%的患者出現3/4級淋巴細胞減少[14]，而MONARCH-3研究中abemaciclib治療組則有9.5%的患者出現3/4級腹瀉[15]。這些問題將會限制CDK4/6抑制劑的臨床療效和與其他靶向藥的聯用前景。
根據既往對已獲批CDK4/6抑制劑的藥學和生物學性質的研究發現，CDK6抑制與骨髓毒性相關，從而導致諸多血液學不良反應[15]。而對GSK3β 和CDK 9活性抑制會導致較高概率的消化道不良反應。因此，在設計CDK2/4/6抑制劑分子時，通過提高對CDK2、4的抑制性，降低對CDK6/9/GSK3β等靶點親和性，新一代的CDK2/4/6抑制劑有望在解決CDK4/6獲得性耐藥的同時改善血液學和消化系統毒性，從而延長患者生存獲益，提升治療耐受性和依從性，並改善患者生活質量。
目前全球範圍內主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞公司PF-06873600、Nuvation公司NUV-422、先聲藥業SCR-8079以及銳格醫藥RGT-419B。其中輝瑞PF-06873600和Nuvation NUV-422已進入I/II期臨床開發，先聲藥業SCR-8079在2022年AACR年會上公布了臨床前數據，而銳格醫藥RGT-419B已於今年第一季度完成首次人體臨床研究的首例患者入組。
活性和選擇性優化的CDK2/4/6抑制劑將為乳腺癌患者在後線和末線治療帶來新的標準療法選擇，同時也有向術後輔助療法等更加前線的治療地位進軍的前景，並且帶來更好的治療體驗，延長患者生存結局，改善患者的生活質量。
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