在 1966 年的電影《神奇之旅》中，一個小型化的醫療團隊執行一項任務，以清除科學家大腦中的血塊。在1966 年的科幻電影《神奇之旅》（Fantastic Voyage）中，為了拯救一名腦血管被破壞而危在旦夕的科學家，5名醫生被縮小到微生物大小，通過一艘微型潛水艇，進入科學家的血液中，以執行清除其大腦中血塊的任務。幾十年過去，比電影中更小的微型材料機器人輸藥已進入動物實驗階段，且正試圖成為臨床現實。現在，有許多微米和納米級的機器人可以推動自己通過生物介質，例如，細胞基質和胃腸道的內容物。有些是由外力移動和操縱的，例如磁場和超聲波，有些由化學燃料驅動，有些甚至建立在細菌和人體細胞之上——利用其本身可在「人體內游弋」的能力作為動力。無論推進力的來源是什麼，目的都是希望這些微型機器人能夠將治療的有效載荷輸送到體內的精確位置，到達僅靠藥物無法到達的地方，比如實體瘤的中心。手術、放療、化療，是目前癌症治療的三板斧。作為殺死癌細胞重要治療手段的化療——由於藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺傷正常細胞，由此給患者帶來很大的副作用，這也使得化療的使用大受限制。如果給化療藥物裝上導航裝置，讓化療藥像導彈一樣精準地到達癌症部位，則能避免全身給藥帶來的副作用。於是產生了癌症治療的新方向——靶向藥物治療。如何提高靶向藥物對癌細胞的識別能力，是科學家的研究重點。微型機器人，則會在其中肩負重任。眼下，從事醫療納米和微型機器人工作的研究人員，正與臨床醫生展開更密切的合作。在人體內運行的機器人面臨的主要挑戰之一是「四處走動」。在 《神奇之旅》中，船員們通過血管在身體中移動。然而，正是在這裡，現實就與虛構背離了。機器人專家、蘇黎世理工學院機器人智能系統學會教授Bradley Nelson表示， 「我喜歡這部電影，但實際上微型機器人很難逆着血流遊走。相反，它們最初將在本地施放，然後在短距離內向目標移動。在設計方面，尺寸很重要。Peer Fischer是馬克斯·普朗克智能系統研究所( Max Planck Institute for Intelligent Systems in Stuttgart, Germany)微納米和分子系統實驗室負責人，他表示：「機器人的推進力隨着體積變小變得更容易。低於1微米的機器人會在大分子網絡之間滑行」。因此，機器人的寬度通常不超過 1-2 微米，活動範圍又不能小於 300 納米深度。否則，很難得到充足的推動力，在生物介質中檢測和跟蹤它們也會變得更具挑戰性。外部磁場供電。例如，2009 年，當時在哈佛大學工作的 Fischer 與納米機器人學家 Ambarish Ghosh 一起設計了一種玻璃螺旋槳，長度僅為 1-2 微米，通過調整磁場，可以微米精度進行操縱。在 2018 年的一項研究中，Fischer 在體外向豬的眼睛中發射了一組微型螺旋槳，其形狀和光滑的塗層使納米螺旋槳能夠相對不受阻礙地通過眼睛移動，而不會損壞它們周圍的敏感生物組織。在此之前，納米載體的傳輸僅在模型系統或生物流體中得到了證實，而在真實組織中還沒有得到證實。超聲波供電。將磁芯置於紅細胞膜內，紅細胞也攜帶光敏化合物和氧氣。這些細胞獨特的雙凹形狀和比其他血液成分更大的密度，使得它們能夠使用超聲波能量來推進微型機器人，外部磁場作用於金屬核心以提供轉向。一旦這些機器人就位，光可以激發光敏化合物，將能量轉移到氧氣上，並產生活性氧，以破壞癌細胞。以細胞為載體。一些旨在治療實體瘤的最有希望的策略，涉及到人類細胞和其他單細胞生物體的結合。比如，在德國，由開姆尼茨科技大學（Chemnitz University of Technology）的納米科學家 Oliver Schmidt 領導的一個小組，設計了一種基於精子細胞的生物混合機器人。Schmidt 表示，這是一些最快的運動細胞，能夠達到每分鐘 5 毫米的速度。希望這些強大的「游泳者」可以被利用，在磁場的引導下，將抗癌藥物輸送到女性生殖道中的腫瘤。之前的實驗已經表明，它們可以通過磁力引導至培養皿中的模型腫瘤。「我們可以有效地將抗癌藥物裝入精子頭部」， Schmidt 說。「然後，當精子推向其他細胞時，就可以與它們融合。」與此同時，在香港中文大學，納米機器人學家 Li Zhang 利用隱藏在磁鐵礦中的螺旋藻微藻創造了微型游泳者，該團隊使用磁共振成像在齧齒動物的胃裡追蹤它們的群組。生物混合機器人被證明可以選擇性地針對癌細胞，還會逐漸降解，從而減少不必要的毒性。化學引擎。催化劑驅動化學反應，在機器的一側產生梯度以產生推進力。西班牙巴塞羅那加泰羅尼亞生物工程研究所的化學家 Samuel Sánchez ，正在開發由化學反應驅動的納米機器人，用於治療膀胱癌。一些早期的設備依賴過氧化氫作為燃料。在鉑金的推動下，它的分解產生了水和氧氣氣泡，用於推進力的形成。但即使是微量的過氧化氫也會對細胞產生毒性，因此 Sánchez 已轉向更安全的材料。其最新的納米機器人由蜂窩狀二氧化硅納米顆粒、微小的黃金顆粒和脲酶組成。這些 300-400 納米的機器人通過將膀胱中的尿素化學分解成二氧化碳和氨來推動前進，並已在小鼠的膀胱中進行了測試。「我們現在可以移動它們，並在一個活的生命系統中看到它們」， Sánchez 表示。「藥物很難穿透生物屏障，例如血腦屏障或腸道粘液，但微型機器人可以做到這一點，」帕薩迪納加州理工學院醫學工程師 Wei Gao 說。以膀胱癌為例。膀胱癌的標準治療方法是手術，然後進行免疫治療，將一種弱化的牛分枝桿菌菌株輸注到膀胱中，以防止復發。這種細菌可以激活人的免疫系統，也是結核病卡介苗的基礎。「臨床醫生告訴我們，這是過去 60 年來為數不多的沒有改變的事情之一，」Sánchez 表示。據他的合作者、巴塞羅那醫院泌尿外科腫瘤學家Antoni Vilaseca 說，目前的治療減少了復發和進展，但並沒有提高生存率，「病人還在死去。」Sánchez 正在嘗試的納米機器人，有望實現精確交付。他計劃將機器人插入膀胱（或靜脈注射），使用大量的尿素作為燃料，將其裝載的治療劑用於靶向癌細胞。如果需要，他可能會使用磁場進行指導，但更直接地用不需要外部控制的機器人替換卡介苗（BCG），可能最能讓臨床醫生滿意。「如果我們能夠只向腫瘤細胞提供治療，那麼我們就可以減少副作用並提高活性。」Vilaseca 說。一段光學顯微鏡視頻顯示了一群尿素驅動的納米馬達在尿素溶液中遊動
然而，天然生理屏障會阻礙有效的藥物輸送。例如，腸壁允許將營養物質吸收到血液中，並提供了一個將藥物送入身體的途徑。「胃腸道是進入我們身體的門戶，」加州大學聖地亞哥分校的納米工程師 Joseph Wang 說。但，細胞、微生物和粘液的結合，阻止了許多顆粒進入身體的其他部位。藥物需要能夠穿過腸道的防禦系統到達血液，而納米機器可以幫助解決這個問題。2015 年，第一項在活體內完成的分子馬達實驗舉行，研究者令小鼠服下被鋅包裹的納米級機器人。研究中所用到的納米級機器人為管狀，長約 20 微米，直徑為 5 微米。當負載着藥物的納米機器人到達小鼠的胃裡，外殼包裹的鋅會在胃酸的作用下分解，產生氫氣泡沫，成為推動納米機器人的動力，從而令這些機器人在體內像迷你火箭一樣，以 60 微米每秒的速度向着胃粘膜運動。它會在嵌入胃黏膜的同時溶解，最終將負載的納米顆粒送入腸組織。在下消化道中，則改為使用鎂， 「鎂與水反應產生氫氣泡」。在任何一種情況下，金屬微電機都封裝在塗層中，該塗層在正確的位置溶解，釋放微電機以推動機器人進入粘液壁。一些細菌則找到了自己的方法來潛入腸壁。幽門螺桿菌會引起胃部炎症，它會分泌脲酶以產生氨並液化胃壁上的粘稠粘液。Fischer 設想，未來的微納米機器人將利用這種方法通過腸道輸送藥物。實體瘤是另一個難以輸送藥物的地方。隨着這些惡性腫瘤的發展，血供不足的腫瘤含氧量低，內部形成了一個缺氧的核心。當腫瘤細胞因缺氧只能進行無氧糖酵解時，就會產生大量乳酸。隨着氧氣梯度的建立，腫瘤變得越來越難以穿透。納米顆粒藥物缺乏通過腫瘤防禦工事的力量，通常只有不到 2% 的藥物能夠進入腫瘤內部。納米機器人被寄予厚望。Sylvain Martel 是加拿大蒙特利爾理工學院的納米機器人專家，他正試圖利用天然含有磁性氧化鐵納米晶體鏈的細菌侵入實體瘤。在自然界中，這些趨磁細菌喜歡尋找低氧區域。Martel 已經設計出這種細菌來靶向腫瘤深處的活性癌細胞。「我們用磁場引導它們朝向腫瘤，」Martel 解釋說，利用細菌像指南針一樣使用的磁性晶體來定位。一般來說，即使通過成像也無法確定低氧區域的精確位置，而一旦這些細菌到達正確的位置，它們的自主能力就會發揮出來，向低氧區域移動。實驗顯示，在一隻老鼠身上，接近腫瘤移植物注射的一半以上的細菌闖入了這個腫瘤區域，每個細菌都裝有數十個載藥脂質體。然而，Martel 警告說，在證明該技術對治療癌症患者安全有效之前，還有一段路要走。納米機器人學家 Sylvain Martel（中）與他團隊的兩名成員討論一種新的計算機界面在荷蘭，奈梅亨拉德堡德大學的化學家 Daniela Wilson 及其同事，開發了由 DNA酶推動的DNA納米機器人，這種機器人同樣能夠自主定位於腫瘤細胞。電機導航到 DNA 更豐富的區域，例如正在經歷細胞凋亡的腫瘤細胞。「我們希望創建能夠感知體內不同內源性燃料梯度的系統，」Wilson 說，這表明通常在腫瘤中發現的較高水平的乳酸或葡萄糖也可用於靶向。一旦到位，自主機器人似乎比被動粒子更容易被細胞拾取——也許是因為機器人推擠細胞的原因。儘管對於許多在醫療納米機器人領域工作的人來說，《神奇之旅》可能是鼓舞人心的，但現實是，用於癌症治療的納米機器人「還未進入臨床試驗階段」。不過，過去十年的進步提高了人們對當前技術實現的期望。許多因醫療目的製造納米機器人的研究人員與臨床醫生的合作，比以往任何時候都更加密切，很多年輕的醫生對新技術的作用非常感興趣。Sánchez 表示，自從他在3、4年前開始進行動物實驗以來，醫生的興趣已經大大升溫。「我們仍在實驗室中，但至少我們正在研究人體細胞和人體類器官，這向前邁出了重要的一步」，他的合作者 Vilaseca 說。隨着這些臨床合作的幼苗生根發芽，腫瘤學應用可能是最早的推動者，例如將微型機器人而不是 BCG 注入癌性膀胱，但即使是這些治療用途也可能至少需要 7-10 年的時間。據密切關注該領域的人士稱，在近期內，納米機器人或可用來完成更簡單的任務。例如，布拉格化學與技術大學的納米機器人學家 Martin Pumera ，試圖通過將納米機器人降落在鈦牙植入物下方來改善牙科護理。金屬植入物和牙齦組織之間的微小間隙是細菌生物膜形成、引發感染和炎症的理想場所。發生這種情況時，必須經常移除植入物，清潔該區域並安裝新的植入物——這是一個昂貴且痛苦的過程。Pumera 正在與布拉格查爾斯大學的牙科醫生 Karel Klíma 合作，以解決這個問題。兩人正在解決的另一個問題是防止口腔細菌在頜骨和面部手術期間進入組織，認為可以使用注射器將氧化鈦機器人施用於植入物，然後通過化學或光激活以產生活性氧物質來殺死細菌。到目前為止，他們已經構建了幾微米長的機器人，但最終目標是更小的機器人——只有幾百納米長。另外一家名為 Bionaut Labs 的初創公司，計劃在兩年內開展微型機器人的人體臨床試驗，治療一種名為 Dandy-Walker 綜合徵的罕見兒童腦部畸形疾病。患病兒童大腦中會出現高爾夫球大小的充滿液體的囊腫，這些囊腫會導致顱內高壓，嚴重影響大腦發育並引發一系列危險的神經系統疾病。使用微型機器人，可以通過磁場控制其到達囊腫部位並刺破囊腫，釋放顱內高壓。據悉，研究團隊已經在羊和豬等大型動物上測試了這些微型機器人在大腦中可控導航和往返的安全性，他們還在神經膠質瘤模型小鼠上測試了微型機器人遞送抗癌藥物阿黴素的效果。雖然，微型機器人要進入人體深處難以觸及的腫瘤還有很長的路要走，但體內實驗的興起，以及臨床醫生的日益參與表明，微型機器人在前往真正目的地的漫長旅程中已「動身」。為什麼至今沒有被FDA批准的抑鬱症AI產品
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