分享一篇來自2022年5月23日Front. Cell Dev. Biol上發表的文章，研究腫瘤DNA損傷反應、患者免疫系統和免疫治療之間的關係。DNA 修復是推動對免疫檢查點阻斷 (ICB) 治療產生反應的重要因素。《A Novel DNA Repair Gene Signature for Immune Checkpoint Inhibitor-Based Therapy in Gastric Cancer》（IF:6.684）
節
日
背景與方法
在某些類型的腫瘤中已經觀察到遺傳不穩定性或 DNA 修復缺陷與腫瘤對免疫治療的敏感性之間的關聯。已發現 DNA 損傷和基因組不穩定性會影響抗腫瘤免疫反應。有幾種主要的修復途徑可用於去除不同類型的外源性和內源性 DNA 損傷，包括直接逆轉、鹼基切除修復 (BER)、核苷酸切除修復 (NER)、錯配修復 (MMR) 和雙鏈斷裂 (DSB)修復包括同源重組 (HR)、非同源末端連接 (NHEJ) 和范可尼貧血通路，這種修復的缺陷與DNA修復能力降低和遺傳不穩定性增加有關，從而促進癌症發展。
方法
1.來自人類 DNA 修復基因網站收集DNA 修復基因
2.ImmuCellAI構建免疫細胞浸潤
3.組織學和分子特徵的綜合分析
4.DNA修復基因與免疫治療結果聯合分析
5.預後分析
6.藥物敏感性分析
結果
DNA修復基因特徵的鑑定和評分系統的構建
使用DEseq2在TCGA-STAD 的原始數據對219 個 DNA 修復基因進行差異分析，同時要求GSE30727也有差異。使用PCA分析作為降維方法來獲得15個基因的第一維相關係數構建DNA 修復基因特徵 (DRGS) 評分系統。
DNA 修復基因特徵評分組的免疫特徵
通過 ImmuCellAI 鑑定了 375 個 TCGA-STAD 樣本中 24 種免疫細胞的特定分數，使用 Mann Whitney U 檢驗比較了兩個評分組中免疫細胞類型的分布。
此外，使用 ImmuCellAI 來預測 ICB 治療的反應。發現 DRGS 高分組中 53.5% 的患者和 DRGS 低分組中較少的患者 (37.8%) 響應 ICB 治療。
DNA 修復基因特徵評分組與其他組織學和分子分類
分析了來自 TCGA-STAD 數據庫的 372 例胃癌患者樣本的臨床數據。根據Lauren分類，胃癌可分為腸型、瀰漫型和混合型3種亞型。低分組相比，DRGS 高分組的腸癌樣本和瀰漫型胃癌樣本顯着減少。TCGA 提出了胃腺癌的 4 種亞型：EBV 陽性，微衛星不穩定性 (MSI)，基因組穩定 (GS)和 染色體不穩定性 (CIN)，RGS 低分組 ( n = 169) 的 GS (23.1%) 和 CIN (63.9%) 亞型樣本百分比更高。根據微衛星標誌物的突變頻率，胃癌可分為 MSS、MSI-H 和 MSI-L，DRGS 低分組的 MSS 亞型患者（72.5%）多於高分組（55.8%）。
DNA修復基因特徵評分的預後能力
使用單變量 Cox 回歸分析，選擇表現出顯着預後影響的臨床參數與 DRGS 一起進行多變量 Cox 回歸分析。結果表明，DRGS 是一個獨立的預後因素。隨後以中位評分為截止值，DRGS 高分患者的 OS 優於 DRGS 低分患者，在驗證數據集也具有相同對的結果。
DNA 修復基因特徵評分組的分子特徵
為了確定 TMB 和 DRGS 評分之間的關係，我們分析了來自 TCGA-STAD 的 365 個胃腺癌樣本的體細胞突變數據. PD-L1 表達是 PD-L1 阻斷易感性的另一個重要生物標誌物。我們發現 DRGS 高分組（n = 183）的 PD-L1 表達顯着高於 DRGS 低分組.
DNA 修復基因特徵評分組中進行免疫治療
們測試了 DRGS 評分系統預測患者對免疫治療反應的能力。該分析基於 IMvigor210CoreBiology 隊列, DRGS 高分和低分組之間進行的卡方檢驗也顯示 DRGS 高分患者的治療結果明顯優於低分患者。
DNA修復基因特徵評分及其潛在的化療價值
為了探索 DRGS 評分系統對化療藥物反應的影響，我們在癌症藥物敏感性基因組學 (GDSC) 數據庫中評估了 DRGS 評分與胃癌細胞系 ( n = 23) 對藥物反應之間的關聯。
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