鑽石舞台

創新點：本團隊設計了一種基於鹽誘導激酶2響應型水凝膠，該超分子水凝膠材料可以利用卵巢癌組織/細胞中過度表達的酶作為刺激響應源，誘導其發生解膠降解從而響應性釋放藥物。超分子水凝膠的凝膠因子合成簡單，結構明確可控，同時可以通過加熱-冷卻處理自組裝形成超分子水凝膠，實現藥物的穩定高負載。

關鍵詞：水凝膠、相應型釋放、鹽誘導激酶2、卵巢癌、抗腫瘤

卵巢癌是第三大常見同時也是最致命的婦科惡性腫瘤，其發展迅速，早期無明顯症狀導致大多數卵巢癌病例在晚期才得以確診。目前卵巢癌的的首選治療方案是手術加化療，然而在經過一線化療方案之後，仍有75%的患者復發。

鹽誘導激酶2 (SIK2)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬於磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）亞家族，近年來被認為是一種極具吸引力和潛力的治療靶點。研究表明，SIK2在原發性卵巢癌組織和轉移灶中均過表達，在腫瘤的發生和進展中起着至關重要的作用。目前常用的SIK抑制劑ARN-3236、YKL-05-099、YKL 06-061和HG-9-91-01（HG）對SIK2的活性抑制有較好的抑制作用其中，HG在AMPK相關激酶亞家族成員中對SIKs表現出最好的選擇性。體外實驗表明，HG通過靶向ATP結合位點以及該位點附近的一個小疏水囊成功抑制卵巢癌轉移。然而，在體內實驗中，HG的生物利用度低，血漿半衰期短以及不可忽視的細胞毒性，使其治療效果大大降低，不適合直接給藥。

最近，東南大學沈楊教授課題組和梁高林教授課題組設計了一個序列Nap-Phe-Phe-Glu-Glu-Leu-Tyr-Arg-Thr-Gln-Ser-Ser-Ser-Asn-Leu-OH（Nap-S）可以和SIK2抑制劑HG-9-91-01（HG）共組裝形成超分子水凝膠（Gel Nap-S+HG），實現SIK2響應型釋放抑制劑HG從而有效的抑制卵巢癌的侵襲和轉移。在高級別漿液性卵巢癌中，SIK2呈過表達的趨勢，水凝膠中的Nap-S在SIK2的作用下發生磷酸化，產生親水性Nap-Phe-Phe-Glu-Glu-Leu-Tyr-Arg-Thr-Gln-Ser(H2PO3)-Ser-Ser-Asn-Leu（Nap-Sp），觸發水凝膠的分解和抑制劑的響應性釋放。細胞實驗表明，Gel Nap-S+HG中抑制劑的持續釋放可通過抑制SIK2及其下游信號分子磷酸化對癌細胞產生顯著的治療作用。動物實驗表明，與游離HG處理的腫瘤模型小鼠相比，Gel Nap-S+HG處理的小鼠對卵巢腫瘤生長和轉移的抑制作用顯著增強。期待本團隊所設計的超分子水凝膠Gel Nap-S+HG在不久的將來能夠應用到卵巢癌的臨床治療中。