鑽石舞台

摘要：靶向細胞周期G2/M檢查點關鍵蛋白WEE1已成為卵巢癌治療的一種新策略。研究團隊發現，WEE1抑制劑AZD1775在TP53突變的卵巢癌模型中誘導內質網應激並激活未摺疊蛋白響應(Unfolded Protein Response, UPR)。該研究揭示了通過NF-κB介導的衰老相關分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP)激活UPR的機制，並在多種細胞和動物模型中證明了抑制IRE1α-XBP1s信號軸可增強AZD1775在TP53突變型卵巢癌中的功效。

關鍵詞：WEE1，AZD1775，卵巢癌，TP53突變，UPR

卵巢癌是一種預後較差的女性生殖系統惡性腫瘤。高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)是最常見的卵巢癌類型，95%以上含TP53突變。P53（由TP53編碼）是調節G1/S檢查點的關鍵蛋白，其突變使細胞很大程度上依賴於G2/M檢查點進行細胞周期阻滯，其中WEE1激酶發揮關鍵作用。因此，靶向WEE1破壞G2檢查點會加速細胞進程，增加基因組不穩定性，導致有絲分裂災難和隨後的細胞死亡。AZD1775是一種選擇性的WEE1激酶小分子抑制劑，已在臨床試驗中顯示對難治性或鉑耐藥的卵巢癌患者具有良好的抗腫瘤活性，尤其是那些具有TP53突變的患者。然而，其在卵巢癌中的療效和耐藥性的機制見解仍有待探索。

研究團隊通過轉錄組測序發現在具有突變TP53的卵巢癌模型中，AZD1775可誘導內質網應激和UPR，進一步研究發現UPR激活是NF-κB介導的SASP的結果。與此發現一致的是，在許多卵巢癌患者數據集中，AZD1775反應性與衰老、以及UPR通路活性顯著相關，提示這些通路之間存在臨床相關性。

研究團隊還發現AZD1775對UPR中的PERK分支和IRE1α-XBP1s信號軸存在雙向調節：在AZD1775暴露後，PERK通過激活CHOP來促進細胞凋亡，而IRE1α-XBP1s軸通過抑制細胞凋亡來促進細胞存活。更重要的是，AZD1775和IRE1α核酸內切酶抑制劑MKC8866聯合治療在多種TP53突變細胞系和卵巢癌患者來源的異種移植瘤(PDX)模型中均顯示出協同作用，提示靶向IRE1α-XBP1s軸可增強AZD1775在TP53突變型卵巢癌中的抗腫瘤作用。

該研究揭示了UPR網絡在TP53突變卵巢癌中響應AZD1775治療的重要雙重作用，為癌細胞中基因組不穩定性和蛋白質穩態應激之間的相互作用提供了新的證據，並提供了靶向IRE1α-XBP1s 以增強AZD1775療效的基本原理。

相關工作以「Inhibiting the IRE1α axis of the unfolded protein response enhances the anti-tumor effect of AZD1775 in TP53 mutant ovarian cancer」為題，發表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202105469)上，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院孫朝陽教授、陳剛教授和華中科技大學同濟醫學院公共衛生學院盛夏副教授為本文的共同通訊作者。陳剛/孫朝陽課題組博士肖柔柔和碩士游麗鑫為共同第一作者。