鑽石舞台

心臟側支動脈

本期封面改編自Anbazhakan等的成果圖，這張結合拼貼畫展示了影像（黑色和白色）、血流動力（洋紅色）和側支動脈描記（藍綠色）。拼貼畫的使用象徵着這項研究的跨學科特點。

血小板減少在嚴重膿毒症中很常見，並且與死亡風險增加相關。一項新的研究表明，感染期間引發的血小板焦亡促進了中性粒細胞介導的炎症的前饋循環，從而使膿毒症的結果惡化。

膿毒症衍生的S100A8/A9通過TLR4-ROS-NLRP3-caspase 1途徑誘導GSDMD依賴性血小板焦亡，導致氧化線粒體DNA的釋放，促進中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）的形成。NETs反過來又釋放S100A8/A9，加速血小板焦亡，形成一個正反饋迴路，從而導致更多促炎因子的產生。

熱暴露可誘發急性心肌梗死（MI），但服用某些心血管藥物的患者是否具有更高的脆弱性還未可知。基於2001年至2014年溫暖季節（5月至9月）德國奧格斯堡2494例MI病例經確證的完整登記情況，我們發現，抗血小板藥物和β受體阻滯劑使用者的熱相關非致死性MI風險相比於非使用者有所升高，且兩者之間存在顯著差異。我們還發現，相比於老年患者，這些效應修飾在年輕患者（25~59歲）中更強。年輕患者既有冠心病（CHD，指示性混雜因子）的患病率較低，而老年患者（60~74歲）既有CHD的患病率較高。相較於這些藥物的非使用者，使用者們可能更易受到熱暴露所帶來的非致死性MI風險的影響。需要進一步開展研究，以理清藥物使用的效應修飾和既有CHD的效應修飾。

血小板近來成為膿毒症病理過程中的關鍵炎症細胞，但其對臨床迅速惡化和炎症失調的貢獻尚不明確。在本次研究中，我們發現嚴重膿毒症患者的血小板病和炎性因子釋放的發生率顯著增加。血小板蛋白質組學分析顯示，gasdermin D（GSDMD）明顯上調。我們利用血小板特異性Gsdmd缺失小鼠，證明在盲腸結紮穿刺（CLP）誘發的膿毒症中，需要GSDMD來觸發血小板焦亡過程。GSDMD依賴的血小板焦亡是由高水平靶向toll樣受體4（TLR4）的S100A8/A9誘導的。源於焦亡血小板的氧化線粒體DNA（ox-mtDNA）或能促進中性粒細胞胞外誘捕網（NET）的形成，後者通過釋放S100A8/A9誘導血小板焦亡，形成一個正反饋迴路，導致炎性細胞因子的過量釋放。使用帕奎莫德（Paquinimod）進行藥理學抑制，或是S100A8/A9-TLR4信號軸的基因切除，均能通過抑制血小板焦亡提高CLP誘發的膿毒症小鼠的存活率。

心力衰竭（HF）是發病和死亡的主要原因。對動物模型和HF患者的研究揭示了CD4+ T細胞免疫應答在HF發病機制中的重要作用，並強調了心肌成纖維細胞和產生干擾素（IFN）-γ的CD4+ T細胞之間的活躍通訊可導致促纖維化的肌成纖維細胞轉化。心肌成纖維細胞是否同時調節致病性心臟CD4+T細胞免疫應答尚不清楚。在本文中，我們報道了小鼠心肌成纖維細胞在兩種不同的心臟炎症實驗模型中表達主要組織相容性複合體Ⅱ型（MHCII）。我們證實心肌成纖維細胞通過IFN-γ誘導的MHCⅡ攝取並處理抗原，以呈遞給CD4+ T細胞。心肌成纖維細胞中MhcII的條件性缺失能改善心臟壓力超負荷所引起的心臟重塑和功能障礙。總之，本研究證明心肌成纖維細胞能作為抗原呈遞細胞，通過IFN-γ誘導的MHCII，導致心臟纖維化和功能障礙。

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Nature Cardiovascular Research

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