手性環丁烷化合物廣泛存在於在多種天然產物中，由於其獨特的剛性結構，不但常用於結構導向的藥物分子中，還是構建複雜分子的高效合成子，引起了合成化學家和藥物化學家們的廣泛關注。通過烯烴與聯烯的高效不對稱[2+2]環加成反應構建該類骨架主要由過渡金屬金催化體系及手性噁唑硼烷催化體系實現。在以往的報道中烯烴的底物局限於連接有強供電子基團的活化烯烴、一些多取代弱活化烯烴和少部分非活化烯烴，與苯乙烯的反應仍是挑戰。難點主要包括以下幾個方面：（1）苯乙烯缺乏強供電子基團，反應活性較低；（2）苯乙烯在催化體系中易發生聚合；（3）苯乙烯與催化劑之間缺乏強的相互作用。
基於上述研究背景，四川大學馮小明院士和劉小華教授研究團隊利用課題組特色的馮催化劑（手性雙酰胺氮氧/金屬配合物）實現了單取代及二取代烯烴與聯烯酰胺的高效不對稱[2+2]環加成反應，為新型軸手性環丁烷化合物的合成提供了高效綠色的新路徑（圖1）。
作者使用含有雙齒配位的聯烯酰胺底物A1與苯乙烯底物B1進行條件篩選時發現中心金屬的種類與配體芳環上的取代基對反應結果影響較大。最終以Mg(NTf2)2為金屬鹽，芳環上為2,6-二甲基-4-Br取代的手性雙酰胺氮氧配體L3-PiMe2Br作為最優條件進行底物擴展。改變苯乙烯芳環上取代基的位置及電性，均能以中等至良好的收率和優異的對映選擇性得到軸手性環丁烷產物。此外，乙烯基萘、乙烯基噻吩、烯醚和烯基硫醚類底物均能以較好結果得到目標產物。α-取代的苯乙烯甚至是非活化的脂肪烯烴也適用於該溫和的手性路易斯酸催化體系（圖2）。
為了得到有用的含四元環的螺環骨架，作者擴展了具有環外雙鍵的烯烴的底物。不同的環尺寸及各種取代芳環的環外烯烴底物均能與聯烯酰胺底物A1順利反應得到螺環軸手性環丁烷，且稠環與雜環衍生的環外烯烴底物也均適用於這一催化體系。該催化策略同樣可以用於複雜天然產物及藥物分子（如雌酚酮、維生素E、羥甲香豆素、非諾貝特、吲哚美辛、吉非羅齊）的後期修飾（圖3）。
此外，1,2-二取代烯烴的構型對反應活性和立體選擇性有很大影響。E式烯烴底物B54和B56相對於Z式烯烴底物B55和B57的反應活性更高，初步的DFT計算表明，反應活性的差異很可能歸因於烯烴底物與手性路易斯酸催化劑的空間位阻作用。
為了展示該催化體系的合成價值，作者進行了放大量實驗，能夠以克級規模得到高對映選擇性的軸手性環丁烷產物C24。作者也對產物的官能團進行了衍生，Suzuki偶聯反應及噁唑烷酮導向基的水解反應均能順利發生。天然氨基酸L-Phe衍生物還能以高非對映選擇性與水解產物G2進行縮合反應。此外，多取代手性環丁烯產物C54的碳碳雙鍵能夠分別發生氫化還原及氧化裂解得到對映體富集的環丁烷與環丁酮產物（圖4）。
為了更深入地了解反應過程，作者進行氘代實驗及DFT計算。結果表明，該反應是通過短壽命兩性離子中間體的分步機理進行的，過渡態TS1S的自由能比TS1R低2.2 kcal/mol，而Int2S的自由能量比Int2R的自由能低1.0 kcal/mol，這說明S構型產物的形成在動力學和熱力學上都是優勢的，酰胺基團同側的亞甲基來自苯乙烯底物B1。而對於R構型產物，酰胺基團同側的亞甲基來自聯烯酰胺底物A1。過渡態TS1S、TS1R的弱相互作用力分析表明苯乙烯底物與配體中酰胺芳環部分之間的π-π相互作用對於對映選擇性的控制至關重要（圖5）。
綜上，馮小明院士和劉小華教授團隊實現了手性雙氮氧-金屬配合物（馮催化劑）催化的單取代及二取代烯烴與聯烯酰胺的不對稱[2+2]環加成反應，以高收率及高對映選擇性得到一系列新型軸手性環丁烷化合物。機理實驗及DFT計算研究揭示了烯烴底物與配體中酰胺芳環部分之間的π-π相互作用對於對映選擇性的控制至關重要。
這一成果近期以Very Important Paper (VIP) 發表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。文章的第一作者是四川大學博士研究生肖萬龍；四川大學馮小明院士、劉小華教授為共同通訊作者。
Enantioselective [2+2] Cycloaddition of Allenyl Imide with Mono-, or Disubstituted AlkenesWanlong Xiao, Lichao Ning, Shuang Xin, Shunxi Dong, Xiaohua Liu,* and Xiaoming Feng*Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202211596
研究領域：量子化學計算，分子動力學模擬；有機合成化學（金屬有機，不對稱合成，C-H鍵活化等）；高分子合成；有機半導體材料合成。https://www.scu.edu.cn/chem_asl/Others/Career.htmhttps://www.x-mol.com/university/faculty/12766http://www.scu.edu.cn/chem_aslhttps://www.x-mol.com/university/faculty/12781
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