鑽石舞台

原文標題：Safety of AS04-HPV-16/18 vaccine in Chinese women aged 26 years and older and long-term protective effect in women vaccinated at age 18–25 years: A 10-year follow-up study

中文標題：一個為期10年的隨訪研究：26周歲及以上中國女性接種AS04-HPV-16/18疫苗的安全性以及18至25周歲女性接種疫苗後的長效保護作用

宮頸癌是威脅全球女性健康的一大重要疾病，2018年，預估每年新增宮頸癌確診病例達到570000例。同年，全球全年齡段女性面臨的致死性癌症中，宮頸癌排名第四。2018年，預估中國每年新增宮頸癌確診病例約105000例，在15至44周歲的中國女性中，宮頸癌在所有致死性癌症中排名第二。

人乳頭瘤病毒（HPV）持續性感染會導致發生宮頸癌。尤其是HPV-16和HPV-18這兩種宮頸癌變檢測時最常見的致癌或高危HPV類型。在中國，HPV-16和HPV-18導致的宮頸癌發生率分別為59.5%和9.6%，隨後是HPV-58（8.2%）、HPV-52（6.5%）和HPV-33（3.5%）。針對中國女性中最普遍的HPV感染類型進行的一項近期調查研究也發現，存在最常見的四種病毒類型中的兩種，HPV-16和HPV-52。近期另一研究篩選了江蘇省65613名16至85周歲的女性，其中江蘇省的高危型HPV發病率為15.7%，HPV-16和HPV-58則是最常見的兩種類型。在台州，2016年11月至2018年10月期間招募了10733名女性，取其宮頸樣本，發現高危型HPV的發病率為29.92%。最普遍的高危型HPV類型為HPV-52（6.21%），隨後是HPV-16（5.33%）、 HPV-53（4.03%）和HPV-58（3.89%）。2008至2018年，在新疆烏魯木齊自治區篩選了37722名13至89周歲的女性，研究發現最普遍的病毒類型為HPV-16（3.79%）、HPV-52（2.47%）和HPV-58（1.76%）。

到今天為止，已有四款HPV疫苗在中國境內獲得許可：AS04佐劑HPV-16/18疫苗（AS04-HPV-16/18，葛蘭素史克）、HPV-6/11/16/18疫苗（4vHPV，默克公司）和HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58疫苗（9vHPV，默克公司），中國本土也研發出了HPV-16/18疫苗（萬泰滄海）。這四種疫苗已證實可以預防HPV感染和癌前病變。

首批HPV疫苗（AS04-HPV-16/18和4vHPV）研發上市後，大多數國家都引進了接種計劃。考慮到疫苗的預防性質，需要在開始性生活之前建立保護系統，所以HPV疫苗接種通常是針對青春期的女孩和男孩。世界衛生組織（WHO）建議9至14周歲的女孩作為主要對象，接種兩針劑疫苗。在美國，疾病預防控制中心的免疫實施諮詢委員會近期建議15至26周歲的人接種三針劑HPV疫苗，如未充分接種疫苗，只會增強消除HPV相關疾病的作用。根據世界衛生組織的目標，成年人接種HPV疫苗可能有助於到2030年，在全球範圍內消除宮頸癌。

多項臨床試驗以及觀察性研究已經證實了AS04-HPV-16/18疫苗的保護效果。在中國，AS04-HPV-16/18疫苗於2016年獲得許可，最初只允許9至25周歲的女性接種，隨後放寬至9至45周歲。關鍵療效研究（HPV-039，NCT00779766）結果證明首次接種後6年內，三針劑AS04-HPV-16/18疫苗對18至25周歲已接種疫苗但持續感染HPV-16/18型病毒6個月以及患1級或更高宮頸上皮內瘤樣病變（CIN1+）的中國女性仍有效，因此獲批引入國內。

本研究是關鍵療效研究（HPV-039）結束4年後開始的拓展研究，本研究曾向倫理委員會承諾，為所有在關鍵研究中使用安慰劑的參與者接種AS04-HPV16/18疫苗。本研究的主要目的是評估關鍵性試驗中，曾納入安慰劑組的26周歲及以上年齡女性在本研究中接種AS04-HPV16/18疫苗的安全性。此外，本研究還評估了在關鍵性研究中接種疫苗近10年後，AS04-HPV16/18疫苗預防感染的長期效果，以及針對病毒學、細胞學和組織病理學終點的療效。

本研究進一步證明中國女性接種AS04-HPV-16/18疫苗的安全性和療效。在整個研究期間，超過26周歲的女性接種AS04-HPV-16/18疫苗後未出現任何安全問題。這一觀察結果與含ASs的疫苗的臨床試驗安全特性和上市後經驗一致。

本研究證明了疫苗的保護效果持續超過10年。首次接種後的10年內，AS04-HPV-16/18疫苗對HPV-16和HPV-18型病毒感染仍有效，且有效率分別為82.8%、79.8%和80.8%。在臨床終點上，疫苗針對HPV-16/18型病毒相關CIN1+和CIN2+病灶的有效率分別為94.8%和90.5%。這也證實了觀察性研究結果，得出結論，初始研究支持AS04-HPV-16/18疫苗對18至25周歲的中國女性有效。初始研究階段最後一次隨訪後，在約4年（48.8個月）的時間裡，選定3537名女性測量了臨床終點結果。初始研究結束後的第6年，進行的為期10年的觀察性研究得出的針對HPV-16/18型病毒感染、ASC-US+、CIN1+和CIN2+的VE與預估結果類似，分別為78.4%（95%置信區間：68.5–85.5）、91.6%（95%置信區間：79.4–97.4）、93.3%（95%置信區間：56.2–99.8）和87.3%（95%置信區間：5.5–99.7）。

此前在第9.4年時的長期療效結果顯示，儘管排除了少量參與者，疫苗對於HPV-16/18型病毒相關的ASC-US+（97.1%；95%置信區間：82.5–99.9）、CIN1+（100%；95%置信區間：45.2–100）和CIN2+（100%；95%置信區間：−128.1–100）仍具有較高VE，結果證明了疫苗可以預防CIN2+，達到替代療效終點。當前研究中觀察得出的中國女性感染HPV致癌型病毒的比例與當前的流行病學調查結果一致，顯示存在HPV-51、-52和-58型病毒感染的發病率較高。

總之，當前研究確認了AS04-HPV-16/18疫苗對年齡在26周歲及以上的中國女性的可接受安全性。此外，研究證實了世界上其他國家或地區的療效試驗得出的AS04-HPV-16/18疫苗的持續性療效。加上本研究的結果，均可以證實疫苗具有較大益處，同時風險較低，並確認其在HPV感染和相關疾病方面具有較大的預防性健康干預作用。

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Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology (AJCO)是一個跨學科的腫瘤學雜誌，旨在提供一個能促進亞太地區不同國家在癌症治療和護理方面的合作和信息交流的平台。該雜誌主要發表臨床前研究、轉化研究、臨床試驗和流行病學研究，展示具有臨床意義的新發現。AJCO的主編由北京協和醫院呼吸與危重症醫學科科室主任王孟昭教授和紐卡斯爾大學健康學院Stephen Ackland教授擔任。編委陣容強大，由來自世界各地、特別是亞太地區多個國家的知名學者和醫生組成，包括中國、澳大利亞、日本、韓國、新加坡等。

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