鑽石舞台

手性螺環縮酮骨架廣泛存在於天然產物、藥物及農藥分子中，同時也是手性配體設計開發中的優勢骨架。因此，該類骨架的高效催化不對稱構建一直是有機合成和藥物化學領域中的研究熱點（Chin. J. Org. Chem. 2022, DOI: 10.6023/cjoc202205001）。然而，相對於廣泛研究的脂肪族螺環縮酮化合物的催化不對稱合成，二苯並螺環縮酮化合物的立體選擇性合成報道較少，依然具有挑戰。近年來，華東理工大學楊武林和鄧衛平團隊以簡單易得的鄰羥基苯基烯丙醇為底物，在金屬銥催化劑作用下，發展了結構新型的1,4-氧雜偶極中間體，並將其應用於苯並八元氧雜環、螺環縮酮和螺縮醛胺等多種具有挑戰性的雜環化合物的不對稱合成中（ACS Catal. 2021, 11, 12557-12564; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203661）。最近，該研究團隊利用銀/銥/三氟乙酸三元催化體系，成功實現了鄰羥基苯基烯丙醇與鄰炔基苯乙酮之間的環異構化/不對稱烯丙基取代/螺縮酮化串聯反應，以中等到優秀的收率、良好到優秀的立體選擇性得到了一系列結構多樣的手性二苯並螺環縮酮化合物。此外，鄰氨基苯基烯丙醇同樣適用於該反應體系，將三氟乙酸替換為三氯乙酸，以良好的收率、良好的非對映選擇性和優秀的對映選擇性得到了手性二苯並螺縮醛胺化合物。

同時，作者對該反應機理和立體化學控制進行了詳細研究。控制實驗結果表明，在該反應過程中，銀和三氟乙酸共同活化鄰炔基苯乙酮經過6-endo-dig環化/質子轉移生成異色烯中間體，同時銥和三氟乙酸共同活化鄰羥基苯基烯丙醇生成烯丙基銥偶極物種，兩種活性中間體之間通過不對稱烯丙基取代/螺環縮酮化串聯反應，最終生成目標產物。此外，作者藉助DFT理論計算方法詳細闡明了該反應的對映選擇性和非對映選擇性控制模式（與浙江師範大學鄭漢良特聘教授合作完成）。

綜上所述，楊武林和鄧衛平團隊發展了銀/銥/酸三元催化體系，實現了鄰羥基苯基烯丙醇與鄰炔基苯乙酮之間的不對稱串聯反應，為手性二苯並螺環縮酮化合物的不對稱合成提供了一種高效、簡便的方法。