化學與材料科學 - 西南大學肖波教授團隊 Small：口服納米載藥馬達穿越腸道屏障實現結腸癌口服協同治療－鑽石舞台

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免疫治療開創了惡性腫瘤治療的新格局，但是結腸癌免疫抑制微環境嚴重製約了其治療效果。口服藥物遞送是最常見的臨床給藥途徑，然而藥物經口服後需克服多重遞送屏障。如何實現口服藥物高效遞送以及克服結腸癌免疫抑制微環境已成為重大挑戰。

近期，西南大學蠶桑紡織與生物質科學學院（家蠶基因組生物學國家重點實驗室）肖波教授團隊在口服納米馬達穿越黏液和腫瘤組織，靶向協同治療結腸癌方面取得了重要進展。本項目構建了絲素蛋白和硫酸軟骨素修飾的載藥介孔二氧化錳，探索了其在超聲和過氧化氫雙重驅動下的黏液穿越和腫瘤滲透性能，進一步介導化學動力學、超聲動力學，並聯合免疫阻斷劑改善腫瘤免疫抑制微環境，協同抑制了原位結腸癌和轉移瘤。相關成果以題為「Oral Nanomotor-Enabled Mucus Traverse and Tumor Penetration for Targeted Chemo-Sono-Immunotherapy against Colon Cancer」發表在Small（IF：15.1）。西南大學蠶桑紡織與生物質科學學院（家蠶基因組生物學國家重點實驗室）碩士研究生曹銀貴為論文第一作者，段煉副教授在該項研究進行過程中提供了大力幫助和有益討論，為論文共同通訊作者。此研究得到了國家級青年人才計劃、國家自然科學基金面上項目和中央高校基本業務費優青團隊項目等基金的支持。

本文要點：殼聚糖和海藻酸鈉水凝膠包裹納米載藥馬達（CS-ID@NMs）。經口服後，水凝膠於結腸部位崩解並釋放納米馬達。該納米馬達在超聲和結腸癌微環境ROS的雙重驅動下，成功穿越黏液並滲透到腫瘤組織深部。不僅如此，超聲還可幫助納米馬達實現溶酶體逃逸，並在腫瘤細胞胞內微環境刺激下特異性釋放線粒體靶向聲敏劑。所釋放的二價錳通過芬頓反應產生大量羥基自由基，催化過氧化氫產生氧氣克服腫瘤乏氧，提高超聲動力學效率，促進腫瘤脂質過氧化，加速腫瘤細胞鐵死亡，促使釋放腫瘤抗原，聯合Anti-PD-L1，逆轉免疫抑制微環境，從而有效抑制了原位結腸癌和轉移結腸癌。

要點一：口服納米馬達的構建及理化性質表徵

圖1. （a）MnOx和（b）CS-ID@NMs的合成示意圖。(c) MnOx 和CS-ID@NMs的SEM 和TEM 圖片(比例尺= 100nm)。(d) MnOx的孔徑分布。(e) MnOx 的XPS Mn 2p圖譜。(f) MnOx 的Mn 2p3/2峰的Mn(II), Mn(III)和Mn(IV)分峰。(g) MnOx 和CS-ID@NMs的XPS全譜。

要點二：口服納米馬達的黏液穿越和腫瘤組織滲透性能

圖2. CS-Cou@NMs在黏液水凝膠中的(a)運動軌跡, (b)運動速度和(c)均方位移。(d)CS-Cou@NMs三次超聲輻射的擴散係數。CS-Cou@NMs 在黏液中的(e) 3D 熒光圖片和(f)黏液滲透深度定量。(g)超聲促進CS-Cou@NMs在3D腫瘤球滲透(比例尺：100μm)。(h)口服水凝膠包裹CS-ID@NMs的離體成像(12, 24, 48和72 h)。經口服CS-Cou@NMs後，健康小鼠和荷瘤小鼠結腸組織的(i)冷凍切片及其(j)相關熒光定量。(k)CS-ID@NMs的黏液穿越和腫瘤滲透示意圖。

要點三：口服納米馬達聯合Anti-PD-L1治療原位結腸癌

圖3. (a) 原位結腸癌的構建和治療流程示意圖。(b) 小鼠體重變化。(c) 小鼠腫瘤總數。(d) 小鼠腫瘤粒徑分布。(e) 結腸腫瘤組織的H&E, TUNEL和Ki67 染色(比例尺：100 μm)。

要點四：口服納米馬達聯合Anti-PD-L1抑制遠端瘤

圖4. （a）原位瘤和遠端瘤的構建和治療示意圖。(b) 不同處理組的遠端瘤生長曲線。(c) 腫瘤組織的H&E 染色, TUNEL 染色, Ki67 染色, CD4+T 細胞染色, CD8+T 細胞染色和Foxp3+細胞染色。

原文鏈接

Cao Y, Liu S, Ma Y, Ma L, Zu M, Sun J, Dai F, Duan L, Xiao B. Oral Nanomotor-Enabled Mucus Traverse and Tumor Penetration for Targeted Chemo-Sono-Immunotherapy against Colon Cancer. Small. 2022 Sep 18:e2203466.

https://doi.org/10.1002/smll.202203466

作者簡介

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肖波教授，博士生導師，生物技術系主任，入選國家級青年人才計劃、「全球頂尖前10萬科學家」和「全球前2%頂尖科學家」等。先後主持國家級青年人才項目、國家自然科學基金（3項）、重慶市傑出青年科學基金和美國心臟協會（American Heart Association）博士後研究基金等。近年來，以唯一或最後通訊作者身份在Gastroenterology、ACS nano、Advanced Drug Delivery Reviews、Biomaterials、Small、Acta Pharmaceutica Sinica B、Molecular Therapy、Journal of Controlled Release、ACS Applied Materials & Interfaces和Theranostics等國際學術期刊上發表學術論文50餘篇。研究成果被美國科學促進會（AAAS）旗下的EurekAlert.org、ScienceDaily（每日科學）、美國納米材料與納米技術網Nanowerk和美國Technology.org等國際科技媒體報道。曾多次應邀為Nature Biomedical Engineering, Gastroenterology, Nature Communications, Science Advances, PNAS, Nano Today, ACS nano, Advanced Science, Biomaterials, Journal of Controlled Release和Small等雜誌審稿。

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