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胰腺導管腺癌(PDAC)是一種高度粘連增生的侵襲性癌症，經常進展並通過轉移擴散到肝臟。與癌症相關的成纖維細胞、細胞外基質和I型膠原(Col I)支持或抑制PDAC的進展，並可能阻礙血液供應和營養的可用性。基質在PDAC中的二分作用，以及它影響患者生存和使粘連增生癌症逃脫營養限制的機制，仍然知之甚少。

2022年10月5日，加州大學聖地亞哥分校Michael Karin及南京大學孫倍成共同通訊在Nature在線發表題為「Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome」的研究論文，該研究發現基質金屬蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)對PDAC的生物能學、巨胞飲 (macropinocytosis)、腫瘤生長和轉移具有相反的影響。cCol I激活盤狀蛋白結構域受體1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信號通路以促進PDAC的生長，而iCol I則觸發DDR1的降解並抑制PDAC的生長。

與腫瘤中含有高水平cCol I、DDR1和NRF2的患者相比，腫瘤中iCol I富集且DDR1和NRF2表達水平較低的患者中位生存期有所提高。抑制ddr1刺激的NF-κB或線粒體生物發生在野生型小鼠中阻止腫瘤的發生，但在表達MMP耐藥ColI的小鼠中卻不能。總之，該研究發現腫瘤基質對PDAC生長和轉移的不同影響以及對患者生存的影響是通過Col I–DDR1–NF-κB–NRF2線粒體生物發生通路介導的，該通路的靶向成分可以提供治療機會。

回顧性臨床研究表明，PDAC腫瘤中有成纖維但惰性基質(由大量細胞外基質(ECM)沉積、肌成纖維細胞標誌物α-SMA低表達和基質金屬蛋白酶(MMP)活性水平低定義)的患者，其無進展生存期比腫瘤中有溶纖維基質(膠原纖維含量低、α-SMA高表達和MMP活性水平高定義)的患者有所改善。基質狀態如何影響臨床結果尚不清楚。

先前關於間質對PDAC生長和進展的影響的研究得出了相互矛盾的結果，認為間質和癌症相關成纖維細胞(CAFs)要麼是腫瘤支持型，要麼是腫瘤限制型。基質靶向PDAC治療的失敗可能部分是由於未被識別的途徑導致腫瘤促進或腫瘤抑制的基質亞群；因此，成功的治療可能需要精準的醫學，而不是一刀切的方法。

Col I-DDR1-NRF2軸控制巨胞飲作用和線粒體生物發生（圖源自Nature ）

該研究發現基質金屬蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)對PDAC的生物能學、巨胞飲 (macropinocytosis)、腫瘤生長和轉移具有相反的影響。cCol I激活盤狀蛋白結構域受體1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信號通路以促進PDAC的生長，而iCol I則觸發DDR1的降解並抑制PDAC的生長。

本文的第一作者是UCSD的蘇華博士，共同第一作者是南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的楊非博士；通訊作者是Michael Karin教授和孫倍成教授。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05169-z

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