發展綠色和原子經濟的催化反應是有機合成研究的重要使命。近年來，使用單個分子作為原子經濟的雙自由基供體的烯烴雙官能團化反應取得了迅速發展（Nat. Chem.2022,14, 1174-1184;J. Am. Chem. Soc.2022,144, 15871-15878;Nat. Catal.2021,4, 54-61;Org. Lett.2021,23, 3712-3717;Angew. Chem.2020,132, 3198-3203）。然而，利用此策略的亞胺雙官能團化反應鮮有報道。最近，台州學院王磊教授課題組以酰氧基亞硝基類化合物作為雙自由基供體，發展了一例綠色、原子經濟的喹喔啉酮的雙官能團化反應。相關成果於近期發表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02703 )。
喹喔啉酮骨架廣泛地存在於生物活性分子、藥物和功能材料中。近些年，喹喔啉酮的直接官能團化反應已發展為構建結構新穎的喹喔啉酮衍生物的重要方法。然而，這些工作大多是通過自由基或親核加成方式實現喹喔啉酮C3-位的官能團化，而相關聯的雙官能團化反應少有報道。因此，開發一種簡單、實用、綠色的方法來實現喹喔啉酮的雙官能化轉化具有重要意義。最近，Yu課題組報道了一例光催化喹喔啉酮和N-芳基甘氨酸的[2+2+1]環化反應，得到了一系列結構新穎的四氫咪唑[1,5-a]喹喔啉-4（5H）酮（圖1a）（Org.Lett.2020,22, 6960-6965）。Li課題組報道了可見光催化喹喔啉酮與高價碘重氮試劑的[3+2]環化反應，合成了[1,2,3]三唑-[1,5-a]喹喔啉-4（5H）酮（圖1b）（J. Org.Chem.2022,87, 4415-4423）。儘管取得了以上的進展，原子經濟性的喹喔啉酮的雙官能化反應仍待開發。
酰氧基亞硝基化合物因其高反應性和容易製備的特點引起了化學家的關注。2021年，Studer課題組利用酰氧基亞硝基化合物作為雙自由基供體，報道了第一例可見光誘導缺電子烯烴的雙官能化反應，合成了結構多樣的肟衍生物（Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 8547-8551）。受此啟發，作者設想能否以酰氧基亞硝基作為雙自由基，通過自由基接力過程實現喹喔啉酮的雙官能化合成一類結構新穎的喹喔啉酮衍生物（圖1c）。
圖1.喹喔啉酮的雙官能團化策略（來源：Org. Lett.）
然而，這一策略仍然面臨着巨大挑戰：（1）根據之前的報告，在自由基反應過程中，喹喔啉酮的C3-單官能化易於發生；（2）通過自由基偶聯直接構造N-N鍵具有難度。幸運的是，經過一系列條件篩選，作者選擇1-甲基喹喔啉-2（1H）-酮（1b）和1-硝基環己基乙酸（2a）作為模型底物，Ru(bpy)3Cl2作為光催化劑，二甲基亞碸和水作為混合溶劑(v/v=1:1)，用450─455 nm LED照射4小時以78%的產率獲得目標產物3b（圖2）。
圖2.條件篩選（來源：Org. Lett.）
在最優反應條件下，作者繼續探究了該反應的底物適用範圍。首先，作者探究了喹喔啉酮的底物範圍，發現喹喔啉酮衍生物的官能團耐受性比較好（圖3）。當N保護基為脂肪族基團、芳基、酯基、烯丙基、炔丙基等，均能得到中等至優的產率得到相應地目標產物。隨後，作者又測試了喹喔啉酮芳環上帶取代基的底物，各種鹵素取代、甲基取代、三氟甲基取代、乙酰基取代的喹喔啉酮底物也能以良好的產率得到目標產物。
圖3.喹喔啉酮的底物適用性探究（來源：Org. Lett.）
接着，作者又考察了酰氧基亞硝基類化合物的底物適用性。作者發現含有四到七元環的亞硝基化合物可以與喹喔啉酮底物發生反應，以中等至良好收率得到目標產物。可能是由於空間位阻的原因，八元環並不能得到理想的產物。雜環如四氫硫吡喃，金剛烷基取代的亞硝基化合物也可兼容。鏈狀烷烴衍生的酰氧基亞硝基類化合物也能夠以尚且滿意產率得到目標產物（圖4）。
圖4.亞硝基類化合物的底物適用性探究（來源：Org. Lett）
為了顯示這種雙官能團合成的實用價值，作者首先以模型反應為例進行了克級實驗，能在標準條件下以71%的分離產率生成3b（圖5a）。隨後，作者發現3b中的NO基團可以在HCl的乙醚溶液中脫去，以93%的產率得到5b（圖5b），5b可以在NaOH（aq.）中進一步水解，以97%的產率獲得產物6b（圖5c）。值得一提的是：在氧氣氣氛下，以氯化鋅和甲基磺酸為添加劑，加熱8小時，能實現NO的氧化轉移，以良好的產率得到硝基取代的產物（7b─7g）（圖5d）。
之後，提出了可能的反應機理（圖6）。首先，在可見光照射下，[Ru(bpy)3]2+被激活到其激發態，通過能量轉移過程誘導酰氧基亞硝基化合物（2a）的均裂，產生瞬態碳自由基（A）和持久氮自由基（•NO）。在喹喔啉酮（1b）存在下，碳自由基（A）將加成到缺電子的亞胺上，生成自由基中間體（B），該中間體被•NO捕獲，經自由基-自由基交叉偶聯過程生成最終產物（3b）。
綜上所述，王磊教授課題組報道了一種光催化喹喔啉酮與酰氧亞硝基化合物的自由基接力反應，連續構建C─C和N─N鍵。該反應具有底物範圍廣、合成簡單和原子利用率高等特點。值得注意的是，目標產物可以在溫和的條件下實現NO的氧化轉移得到C7位NO2-取代的喹喔啉酮衍生物，使得所得產物在藥物開發和材料科學中具有潛在的應用價值。
這一成果近期發表在Organic Letters上（10.1021/acs.orglett.2c02703），該論文作者為：Runye Gao, Fang Wang, Xiao Geng*, Chuan-Ying Li, and Lei Wang*。第一作者是碩士生高潤燁，通訊作者為耿肖博士和王磊教授，台州學院為第一通訊單位。上述研究工作得到了國家自然科學基金委(22071171、22101201)、浙江省自然科學基金(LZ22B020003、LQ22B020005)和中國科學院上海有機有機化學研究所金屬有機國家重點實驗室的經費資助。
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https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.2c02703
綠色和精準有機合成是未來合成化學的發展方向，也是實現精細化學品及醫藥中間體潔淨生產的基礎。進一步發展綠色和精準金屬導向的有機合成反應；重點開發基於過渡金屬催化或無金屬體系碳-氫鍵活化的偶聯和串聯反應，直接構築碳-碳鍵和碳-雜鍵；設計並製備作為可見光催化劑的新型有機染料並研究染料結構與催化性能的關係，建立性能優越的可見光催化劑/過渡金屬協同催化和光電協同催化新體系；發現綠色精準有機合成反應和實現目標有機分子的綠色精準合成。課題組成立以來一直從事可見光催化和電催化的有機方法學研究。研究側重點是基於綠色催化方式實現高附加值有機化學品的精準高效合成。
王磊教授，理學博士，二級教授,博士生導師。1982年畢業於淮北煤炭師範學院（現淮北師範大學）化學系，後獲浙江大學理學博士學位，1993年晉升為教授。1994－1995年美國Western Kentucky University訪問學者，1999－2001年美國University of Tennessee at Knoxville博士後，2004－2005年美國Mississippi State University訪問教授。曾任淮北煤炭師範學院副院長、常務副院長、院長、淮北師範大學校長、黨委書記。王磊教授一直從事有機合成反應的研究，從2001年起連續10次獲國家自然科學基金資助。在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Green Chem.，Org. Lett.，Chem. Commun.等國際期刊發表學術論文300餘篇，論文被他引16000餘次。在美國和英國參與出版著作3部，獲國家發明專利授權4項。科學研究分別獲安徽省自然科學一等獎，教育部自然科學二等獎，安徽省自然科學二等獎。入選國家特殊支持計劃「百千萬工程領軍人才」和「新世紀百千萬人才工程」國家級人選，教育部優秀青年教師資助計劃；安徽省學術技術帶頭人，安徽省傑出專業技術人才；享受國務院特殊津貼。相關進展
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