鑽石舞台

創新是生物醫藥領域發展的命脈。如何將一項創新技術、一個創新靶點轉換為一類創新療法是科學界、產業界、投資界共同探討的命題。根據醫藥魔方PharmaInvest數據庫，過去幾年，每年都有數百家致力於各類創新療法開發的公司在資本的支持下開啟新藥研發征程，且這種創新驅動的新藥研發熱潮在未來幾年，甚至幾十年有明顯的延續之勢。

醫藥魔方《創星》欄目，根據PharmaInvest獨有的評分系統，篩選最值得關注的一批「創新之星」，從科學基礎、技術優勢、研發潛力等多個維度，洞悉新銳公司獲資本青睞的原因，同時，也將總結同領域的全球競爭概況，輔助國內創新藥同行的決策判斷。

2020年開始肆虐的新冠疫情讓mRNA疫苗一戰成名。隨着輝瑞/BioNTech、Moderna的mRNA疫苗相繼獲得FDA緊急使用授權，這一新型疫苗技術不僅為抗疫立下了汗馬功勞，而且激發了整個科學界對mRNA療法的研究熱情。更何況憑藉這一技術帶來的利潤，不僅輝瑞重新走上正軌，Moderna也一躍成為行業巨頭，現如今mRNA藥物受眾多矚目的原因自然不言而喻。然而，雖然理論上mRNA可用於遞送任何治療性蛋白質的表達序列，但是線性mRNA在體內易被降解，其技術推廣始終受限於較短的半衰期，因此生物技術投資者希望看到mRNA領域的下一步發展。此時，環狀RNA技術嶄露了頭角。

環狀RNA（circRNA）是非編碼RNA家族的成員之一，它不含5'端帽子結構和3'端polyA尾，而是通過反向剪接形成了共價閉合的環狀結構。特殊的環狀結構可以保護RNA不受核酸酶的降解，因此它比線性RNA更穩定。由於環狀RNA本不具有翻譯為蛋白質的功能，研究人員將內部核糖體進入位點序列（Internal ribosome entry site, 下稱IRES）與目標基因序列整合進RNA，環化形成可以持續表達治療性蛋白的工程環狀RNA，開啟了這一技術的臨床應用之路。根據醫藥魔方PharmaInvest™數據庫，2021年，全球創新藥領域共有四家從事環狀RNA技術的初創公司獲得了融資，總金額達到了6.15億美元。時間來到今年6月，圓因生物又宣布獲得了超2.8億元人民幣的A輪融資；到了8月，默沙東豪擲36.5億美元布局環狀RNA賽道，為這一領域再添一把烈火。

除了默沙東，這次交易的另一位主角是Orna Therapeutics，它在8月16日宣布獲得了2.21億美元的B輪融資，由創立機構MPM Capital、 BioImpact Capital與合作夥伴默沙東投資。Orna創建於2019年，資金來自MPM Capital和瑞銀腫瘤學影響基金（UBS Oncology Impact Fund），之後在2021年完成了8000萬美元的A輪融資。除了MPM Capital這類知名投資機構外，A輪投資者中擁有製藥公司背景的機構也頗多，包括了Kite Pharma、BMS、Astellas Venture Management和諾華生物醫學研究所，這些機構皆是為Orna的技術而來。

Orna開發了工程化的環狀RNA產品——oRNA™，它避免或是解決了線性RNA遇到的諸多問題。在開發線性mRNA 療法時，為了抵抗核酸酶的降解並避免引起先天性免疫反應，研究人員通常會對mRNA進行大量修飾，但即便如此操作，他們依然很難顯著延長線性mRNA的半衰期，且會降低整體生產效率並抬高價格。環狀RNA的出現很好地解決了這些問題。

研究人員在線性前體RNA的5'和3'末端設計了兩條互補同源臂（homology arms），促使RNA兩端的剪切位點靠近，利用內含子自我剪接功能最終使RNA高效自催化環化。同時，研究人員還通過篩選比較，確定了利用柯薩奇病毒B3型（CVB3）來源的IRES起始翻譯過程，由此實現了最大化蛋白輸出。這種設計使RNA不再需要兩端的帽子和尾巴結構，不僅設計生產更加簡單，可以更緊湊地封裝到納米粒中實現高效遞送，而且能夠抵抗核酸酶的降解，大大延長了RNA在細胞內的存活時間，使環狀RNA在動物模型中有了更加理想的治療效果。

oRNA™構建方法（來源：公司官網）

針對環狀RNA的改進方法源於2018年發表的一項研究。2018年，麻省理工學院（下稱MIT）的Daneil Aderson團隊在Nature Communications發表論文，闡述了如何利用工程化的外源性環狀RNA在真核細胞中穩定、高效地表達蛋白，使人工環狀RNA這一可追溯到上世紀八十年代的設想重獲新生。基於這項研究，Daneil Aderson博士和Alex Wesselhoeft博士（論文的第一作者）等人在2019年創立了Orna Therapeutics公司，這是世界首家利用環狀RNA設計開發新療法的公司，開啟了這一技術的商業化應用。值得一提的是，除了Orna之外，Daneil Aderson博士還是Living Proof、Olivo Labs、Crispr Therapeutics、Sigilon Therapeutics、Verseau Therapeutics和VasoRx的創始人，也是MIT多個院系和研究所的教授，同時有大量專利申請和文獻發表，可謂著作等身。

Daniel Anderson博士（來源：公司官網）

Alex Wesselhoeft博士（來源：公司官網）

管線更新

從2019年創立到如今獲得新一輪B輪融資，Orna已經披露了眾多信息。目前Orna更新了4條研發管線，分別是原位CAR-T 細胞療法、針對杜氏肌營養不良症（下稱DMD）的新療法、一款新冠疫苗，以及一條未公開信息的管線。

Orna Therapeutics管線（來源：公司官網）

Orna 目前的核心管線是一種抗CD19的原位CAR-T細胞療法。目前FDA批准的五種CAR-T細胞療法都需要在體外對自體T細胞進行基因工程改造，並在擴增後回輸到患者體內。這種設計除了會推高治療費用之外，由於難以控制細胞在患者體內的擴增過程，可能會引發細胞因子釋放綜合徵等嚴重副作用，臨床應用時需搭配相應的治療方案。而Orna的原位CAR-T療法具有表達高峰和半衰期，並且誘發的免疫細胞擴增過程更可預測，因此對比活細胞藥物而言，它更像傳統藥物，有潛力成為更安全的癌症治療方法。

在5月舉辦的美國基因與細胞治療學會（下稱ASGCT）年會上，Orna發表了多項數據，介紹了原位CAR-T細胞療法和DMD項目的臨床前研究情況。報告顯示，5劑原位CAR-T療法能夠完全根除急性淋巴細胞白血病小鼠異種移植模型中的腫瘤；同時oRNA™可以容納抗肌萎縮蛋白基因的微型版本，並在人類原代細胞和DMD小鼠模型中正確表達。

接下來，Orna 將利用B輪融資獲得的資金繼續完善oRNA™與LNP遞送平台，並且將其核心的原位CAR-T療法推向臨床。有鑑於這一目標，Orna和ReNAgade Therapeutics簽訂了協議，在RNA遞送領域展開合作。

不僅如此，8月16日，默沙東宣布與Orna Therapeutics達成交易，發現、開發和商業化多個項目，包括傳染病和腫瘤學領域的疫苗和療法。對於默沙東來說，這不僅是繼收購Sirna Therapeutics、與Skyhawk Therapeutics和Moderna合作之後對RNA賽道的又一次布局，同時意味着除了傳統線性RNA技術之外，默沙東將在環狀RNA這一新興領域繼續發力。而對於Orna來說，他們將獲得1.5億美元預付款，並且可能獲得高達35億美元的開發、監管和銷售里程碑付款，以及交易中任何獲批產品的特許權使用費。默沙東還為Orna的B輪融資出資了1億美元。在公司發展的關鍵時刻成功攜手MNC，這對新興biotech來說將是極大的助力。

根據醫藥魔方PharmaInvest™數據庫，目前在全球創新藥領域，共有六家企業從事環狀RNA藥物的研究，其中oRNA和圓因生物在今年獲得了新一輪的融資，這一領域正處在早期發展的關鍵時刻。與此同時，這一領域卻也面臨着亟待解決的問題，耶魯大學RNA生物學家Carson Thoreen認為，環狀RNA 本身的免疫反應可能會限制翻譯過程，而且RNA自環化時在連接處留下的藍藻核酶mRNA小片段同樣可能會具有免疫原性。雖然Orna對這些觀點不以為然，但在管線尚未落地且領域內玩家不斷增多的背景下，任何一個看似不起眼的問題都可能成為追趕者後來居上的切入點。故而誰能準確定位關鍵問題並成功解決，將是搶先讓環狀RNA療法走向臨床的重點，這一領域的戰火才剛剛燃起。