攝入的食物如何影響我們的大腦和行為是當前研究的熱點，也是「腦-腸軸」研究的主要內容。既往的報道指出，在哺乳動物的攝食中，必要的營養物質能夠通過調節下丘腦食慾肽神經元（HONs）的活動來控制哺乳動物的行為，而飲食中普遍存在的營養素，如非必需氨基酸（nAAs）和葡萄糖等，僅在體外水平調節HONs。因此，進一步明確nAAs在體內對於HONs及機體行為尤其是對哺乳動物攝食行為的影響至關重要。
基於此，2022年3月，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院的Denis Burdakov教授團隊在Current Biology雜誌發表了題為「Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice」的文章。該團隊率先明確了nAAs在動物體內對於HONs及攝食行為的影響，即攝入的nAAs通過激活HONs，而不依賴於對CCK敏感的迷走神經傳入系統，將小鼠從攝食行為轉向與空間探索相關的行為，為下丘腦行為控制的機制研究開闢了新思路。
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胃內輸注nAAs抑制進食
刺激空間探索行為
研究人員通過灌胃的方式向小鼠輸注等容的生理鹽水（Sal）、等容等熱量的葡萄糖（Glu）及nAAs，結合舔舐行為測試和視頻追蹤系統（圖1A-C），發現相較於Sal和Glu，nAAs的輸注更能抑制攝食行為，同時增加了小鼠運動行為（圖1D-G）。
進一步監測並細化分析小鼠的各類行為，發現nAAs輸注顯著刺激了小鼠的跑步和攀爬能力，而對梳理和休息沒有明顯影響（圖1H-L）。因此，胃內輸注nAAs能夠將小鼠行為從攝食轉向與空間探索相關的行為。
圖1.胃內輸注nAAs抑制小鼠攝食並增加探索行為
nAAs激活HONs影響小鼠攝食行為轉變
而不依賴於迷走神經傳入系統
為了進一步明確該行為轉變涉及的神經靶點，研究人員重點研究了HONs及迷走神經在nAAs影響機體行為中的作用。利用GCaMP6s熒光隨HONs動作電位輸出呈線性變化的特性，使其能夠作為HONs活動的監測指標（圖2A-C）。與Sal和Glu相比，nAAs輸注顯著提高了HON-GCaMP6s熒光信號（圖2D-F）。
圖2.胃內nAAs激活HONs
對熒光信號的強度、頻率、寬度進一步分析顯示，nAAs輸注顯著提高了熒光強度，而不是寬度和頻率（圖2G-I）。針對迷走神經的作用，研究人員選擇性地消融了小鼠膽囊收縮素（CCK）敏感的胃腸神經支配神經節（NG），並通過CCK刺激及舔舐行為測試進行了驗證（圖3A-C）。
有趣的是，nAAs輸注仍然能夠激活CCK-SAP動物中的HONs，並抑制CCK-SAP小鼠的舔舐行為（3D-F）。因此，nAAs輸注通過急性激活HONs，而不是通過對CCK敏感的迷走神經傳入影響小鼠攝食行為的轉變。
圖3.nAAs誘導的HONs激活和行為調節不依賴於迷走神經傳入系統
HONs的激活影響機體行為
並介導nAAs引起的攝食抑制
和探索行為增加
為了進一步明確HONs對小鼠行為的影響，研究人員分別對小鼠的HONs進行了激活和敲除。將靶向HONs的光遺傳學興奮性致動器（C1V1）和對照非視蛋白植入雙側下丘腦外側，結合舔舐行為測試和視頻追蹤系統（圖4A-B），研究發現，HONs急性激活顯著降低了HON-C1V1動物的奶昔消耗，同時增加了小鼠的運動速度，並誘發了跑步和攀爬行為，而不改變小鼠的梳理和休息（圖4C-F）。
圖4.光遺傳學激活HONs抑制進食並增加探索行為
隨後，研究人員應用白喉毒素（DT）受體介導，選擇性消融HONs且經組織學證實的HON-DTR小鼠研究nAAs對小鼠行為的影響（圖5A-B）。發現nAAs輸注對HON-DTR小鼠的奶昔消耗、運動速度和探索行為均沒有顯著影響（圖5C-F）。
因此，HONs的急性激活影響了小鼠的攝食行為，作為主要靶點介導了nAAs引起的攝食行為的抑制和向探索相關行為的轉換。
圖5.HONs敲除消除了nAA誘導的進食抑制和探索行為刺激
總 結
綜上所述，攝入的nAAs通過急性激活HONs，而不依賴於對CCK敏感的迷走神經傳入系統，將機體行為從攝食轉向與空間探索相關的行為。
本研究不僅明確了飲食調控機體行為的新機制，即下丘腦行為控制機制，而且解釋了攝食過程中的進化優勢，為進一步完善腦-腸軸的相關機制研究提供了新思路。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.02.067
Viskaitis et al., Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice, Current Biology (2022)
編譯作者：韓煒（brainnews創作團隊）
校審：悟空（brainnews編輯部）
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