雙特異性抗體（BsAb，以下簡稱「雙抗」）是抗腫瘤新藥的研發熱點之一，藥物研發加速增長，中國已經成為雙抗開發的重要推動力量。據不完全統計，目前全球已經有1000多種雙抗結構被報道，超過571款雙抗處於臨床/臨床前研究階段，中國處於臨床前/臨床階段的雙抗項目超過250個。
國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）4月11日下發了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（徵求意見稿）》及其起草說明（簡稱「意見稿」）。這是國家監管部門首次針對雙抗藥物開發提出的技術指引文件，也必將對中國雙抗藥物的研發產生深遠影響。針對意見稿的整體內容，本人從企業臨床策略和產業發展的角度談一談粗淺認識。
原則出台正當時
雙抗概念於1960年被首次提出，50年後全球第一款BsAb藥物被歐洲藥品管理局（EMA）批准。然而截至2022年4月，全球僅有5款多特異性抗體獲得批准，包括2款抗腫瘤和3款非腫瘤治療藥物。資料顯示，2020年5月，全球僅有不足100款雙抗進入臨床，國內有25款雙抗進入臨床；隨着雙抗開發迎來高速發展階段，到2022年，全球腫瘤領域的雙抗分子已有超過230個進入臨床，而中國進入臨床階段的項目已經超過100個。
中國緊跟趨勢且頭部企業研發進度已顯現。目前全球處於III期臨床/申報上市階段的雙抗產品已有11款，中國自主研發的雙抗占有4席，康方生物獨攬2席，包括卡度尼利（PD-1/CTLA-4，已報產）和AK112（PD-1/VEGF），康寧傑瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和恆瑞醫藥的SHR-1701（PD-L1/TGFβRⅡ）。其餘臨床雙抗少部分處於II期階段，絕大部分處於I期或申報臨床階段。
在雙抗在全球範圍內的爆發浪潮下，出台雙抗臨床研發技術指導原則意味着監管部門對雙抗臨床開發價值或意義的充分認可和鼓勵。通過完善審評審批制度，明確雙抗這類的產品開發和上市路徑，使得雙抗的臨床開發、上市、上市後監管等有據可依，對明確雙抗開發的預期、加速後續產業發展、降低風險具有重要意義，並將引導和推動雙抗藥物的科學性創新發展。也就是說，從雙抗的開發現狀和中國雙抗全球地位來看，出台指導原則正當時。
開發門檻進一步提高
意見稿要求雙抗新藥開發思路應基於臨床需求，這與CDE此前出台的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》也是一脈相承的。
任何一款腫瘤新藥的開發都應該基於充分合理的科學抗腫瘤作用機制，尤其是比單抗結構更複雜的雙抗，更非簡單排列組合的概念，意見稿基於此也強調雙抗臨床前藥物研究的重要性地位。
文件提出，要確定合理的研發立項，強調需要將雙抗藥物為一個全新的整體來全面考慮有效性和安全性，並明確提出要「以臨床需求指導抗體設計」，着重對靶點選擇、結構設計及優選提出了要求指引。
文件還提出要「以科學設計實現機制創新」，明確了雙抗的開發可以通過空間重排產生新的藥效和/或通過時間維度實現搭載運輸功能等作用機制的創新，來實現解決單抗或聯合用藥不能解決的問題。
同時，徵求意見稿強調了藥物本身的研究和開發對臨床價值的影響。這要求開發者需要對雙抗靶點本身、靶點之間、靶點組合形成新的結構體的作用機制的特點和差異需要有紮實的研究，即靶點選擇、優選結構、協同生物學效應等的科學性研究。
此外，還應紮實開展非臨床藥效學研究以支持雙抗的理論機制和目標。這些研究，將幫助開發者在進入臨床研究前更清晰地認識到該雙抗是否存在比單抗或者單抗聯合療法具有更好的安全性、有效性和耐受性等優勢。
指導原則通過對雙抗臨床前和臨床開發一系列關鍵環節提出指引要求，既是對雙抗臨床開發提出了實施指引，規範開發秩序，減少盲目行為，又進一步提高了雙抗的開發門檻。這對於康方生物、康寧傑瑞等成熟的雙抗頭部企業而言或是利好，提高競爭壁壘，相當於加深護城河；但對於尚未成熟的想要進入雙抗領域的玩家來說，挑戰或許更大。
鼓勵深入探索臨床優勢
徵求意見在臨床研發中需要關注的問題中，闡述了雙抗在臨床研發過程中，不同於單抗類產品，在臨床試驗風險控制、最佳給藥策略的確定、臨床試驗設計、免疫原性、生物標誌物開發等方面需特別關注的問題。
這些針對雙抗臨床研究的關鍵環節的方向性指引要求，一方面可以幫助開發者更清晰地進行臨床試驗的籌備工作和計劃，另一方面仍舊是從患者獲益和臨床價值的角度對臨床研究提出了更高的要求。這不僅有利於具有臨床價值藥物的加快獲批，同時也保障了參加臨床試驗患者利益，提高臨床資源和審評資源的利用效率的作用。
相關技術要求之外，對照組設計的要求是產業和市場重要關注點之一。徵求意見稿指出，原則上應選擇最優標準治療（SOC）為對照，並列舉了三種情形的對照組要求，這一提法與FDA要求與「標準療法」對照的原則也並無差異之處。
業界最關注的莫過於雙抗與單抗頭對頭研究。如果某適應症的最優SOC是單抗藥物，那麼所有對應適應症的新藥開發都需要與該單抗做頭對頭，這並不是雙抗獨有的。換而言之，徵求意見提及的內容，並非新要求，僅僅就雙抗的情況做了單獨說明。
據公開數據統計，國內雙抗涉及靶點中，PD-1/PD-L1占61.5%，CD3占27%，CD3單抗在全球範圍內尚未成藥，因此雙抗與單抗對照的情形預計會主要集中在PD-1/PD-L1相關的雙抗和單抗。情形一提出：最優SOC包含雙抗的構成靶點單抗或聯合用藥就需要頭對頭。
一般而言，在國內獲批並被指南推薦，同時藥物可及性不存在大的問題，即界定為SOC。國內多個PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療一線治療晚期驅動基因陰性的NSCLC已經獲批，因此今後在這樣的適應症開展研究，需要考慮與PD-1/PD-L1抑制劑頭對頭對照研究。但對於EGFR TKI治療失敗的EGFR突變的晚期NSCLC，目前SOC還是化療，PD-1/PD-L1抑制劑沒有獲批，因此今後在這樣的適應症開展研究，只需要開展與化療對照的頭對頭研究。
需要看到，與單抗進行頭對頭研究，也不會對雙抗開發帶來阻力，反而對龍頭企業的價值會有巨大的提升。PK成功的產品將獲得上市，樹立新的標準治療，還能促進資源投入新靶點藥物的開發。
目前龍頭企業已經進入開發階段的雙抗中，按照筆者了解的信息以及相關產品的臨床前研究結果來看，開發者對於頭對頭PK單抗應該有較強信心。並且如國內康方生物卡度尼利治療R/M宮頸癌上市申報數據已經比PD-1單抗翻倍不止，該藥的聯合療法在胃癌、肝癌等方面的數據也遠優於PD-1聯合療法，另外還有康方AK112單藥和聯合化療在多個肺癌II期領域的結果也令人鼓舞，目前已開展多個III期註冊性研究。
當然，研究成本肯定會有所提高，但是一旦打敗單抗，則雙抗成為新的SOC則會變成企業巨大的護城河。不過，雙抗挑戰單抗PK失敗的也有先例，比如Merck的PD-L1/TGFβ對照K藥的研究已經終止。其餘兩個情形的情況描述清晰直白，不作更多評論。
對從業者的3點啟示
徵求意見稿作為CDE官方認知和態度，也會對企業產生長期影響。對於專注於雙抗開發的企業而言，可以從以下幾個方面着手：
一是要提升自主創新研發實力，不斷深入源頭創新。徵求意見稿引導開發者形成從靶點研究開始的向後端延伸進行產品開發的能力體系。例如，如果企業的2個靶點單抗都是自主開發的，所謂「自己家的孩子自己最了解」，在此基礎上進行雙抗開發會容易很多，也才能為監管部門提供更多更具說服力的臨床前研究證據，以說明該雙抗在機制上存在優於相關靶點單抗的可能，進而支持該雙抗進入臨床研究階段。
如果開發者對雙抗本身的研究不夠充分，產品可能甚至無法獲得臨床批件，臨床試驗方案和上市申報過程所涉及的大量支撐材料，對那些過度依賴license in企業可能存在較大挑戰。因此企業向前延伸，完善藥物開發上游能力，包括雙抗平台等體系將成為基礎能力。相應地，開發者的團隊能力、資金實力等基礎條件的實力也將需要變得更高。
單抗藥物的原發/繼發耐藥的市場機會。PD-1/PD-L1單抗尚未覆蓋的疾病/類型仍有很多。臨床經驗表明，即使某些特定患者（如高PD-L1表達）對PD-1/PD-L1單抗有治療響應，但仍有＞50%患者對其無響應。此外，PD-1/PD-L1單抗耐藥率較高，根據已有數據，其治療GC、SCCHN、NSCLC、黑色素瘤的繼發耐藥率分別高達71%、54%、55%、60%！這些相關領域正是雙抗藥物發揮其價值的重要領域。
PD-1/PD-L1已經獲批覆蓋的適應症領域仍有再細化的空間，值得深入研究，創造市場，填補空白。
以雙抗為基礎進行聯合療法探索爭奪挑戰同樣存在巨大的發展空間。隨着越來越多的抗腫瘤機制和靶點被發現，聯合治療的藥物不可能無限疊加，因此雙抗的開發，為今後更多聯合治療策略提供空間和驗證的機會；一旦獲批上市，雙特異性抗體通常比兩個機製藥物聯合使用更加安全，也在臨床應用中具有天然的優勢。
在紮實的藥物機制研究基礎上，儘早以強大信心挑戰單抗的SOC，一旦將雙抗為基石的療法變成新的SOC，依託雙抗產品本身的諸多優勢特徵，將為開發者建立短期難以撼動的護城河。
避開熱門靶點，開發非PD-1為基礎的雙抗。對於已有PD-1產品的平台，可優先布局可以和PD-1聯合使用的雙靶點抗體；避開同質性競爭，協同管線已有PD-1產品快速提高已有PD-1適應症壁壘。
三是儘早將雙抗推進至III期臨床階段。在指導原則正式實施之前，能進入III期臨床的雙抗治療方案都將成為企業的重要資產。
總體而言，在引導和規範行業發展的基礎上，對於自主開發體系完善，靶點研究深入，組合能力越強，越多產品/適應症進入III期臨床的領先企業明顯利好，對於依託外力的企業發展模式帶來較大的挑戰。但是，雙抗發展剛剛興起，市場發展的蛋糕一定是為實力和認知能力強，思維轉變快，執行效率高的企業準備。
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