吲哚和咔唑結構廣泛存在於手性天然產物中，具有多種多樣的生物活性。由吲哚和咔唑結構衍生而來的手性二醇分子在藥物研發中具有重要意義。針對這類手性二醇化合物的合成，需要用到光學純a-羥基酮。然而針對光學純a-羥基酮合成的高化學選擇性交叉安息香縮合反應的實現仍然具有挑戰。貴州大學池永貴教授團隊致力於在有機合成方法學和綠色農藥研發生產領域開展原創性工作。在方法學方面，該團隊系統設計發展了氮雜環卡賓（NHC）催化的新型活化模式及合成策略，並用於醫藥農藥功能分子的快速構建。近日，該團隊報道了NHC催化的酰基硅烷和N雜芳香醛之間的不對稱Brook-Benzoin反應，立體選擇性地構建吲哚和咔唑衍生的α-硅氧基酮類化合物（圖1），並通過簡單後續轉化高效獲得了多種農藥抑菌活性良好的手性α-羥基酮類衍生物。
圖1. NHC催化Brook-Benzoin反應歷程通過對模型反應的條件優化，以及對反應底物的普適性研究，作者可通過此方法立體選擇性地合成40餘種高光學純度的手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮類化合物（圖2）。作者對於該反應機理進行了詳細探究。一方面，在針對反應催化劑與產物光學純度的線性關係研究中發現，一分子NHC催化劑在反應立體選擇性的決速步驟中僅與一分子反應底物產生相互作用（圖3a）。同時，通過DFT計算發現，酰基硅烷與吲哚-7-甲醛兩種反應底物對於NHC催化劑的親和性存在差異（圖3b）。吲哚-7-甲醛2a與NHC催化劑發生共價結合的能壘（G = 10.41 ~ 15.81 kcal / mol）遠高於酰基硅烷1a與NHC催化劑的共價結合能壘（G = 8.80 kcal / mol）。因此作者認為，NHC催化劑在該反應中選擇性地活化了酰基硅烷類底物。
圖2. NHC催化下高效、立體選擇性合成手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮類衍生物
另一方面，為了驗證反應中是否存在硅正離子的游離脫除，作者進行了多項控制實驗探索（圖4）。首先，在1l和2a的反應體系中加入潛在的游離硅正離子供體11或者12，結果並未發現有交叉產物3a生成（圖4a）。其次，利用含有手性硅基團的酰基硅烷1n與底物2a反應，所得到的目標產物13具有單一非對映選擇性（dr > 19:1，圖4b）。最後，通過原位核磁顯示，在反應過程中並未發現與苯甲醛安息香縮合過程相關的原料、中間體與產物形成，也未發現化學計量的新硅基產生。因此，在排除原位產生苯甲醛與底物2a之間Benzoin反應的可能性後，作者認為該反應歷程確為NHC催化的酰基硅烷與醛之間的不對稱Brook-Benzoin反應。
圖5DFT計算Brook-Benzoin反應能量分布作者還通過DFT計算，明確了反應各步能級變化，從而確定了該反應立體選擇性來源（圖5）。酰基硅烷1a極易與NHC形成Breslow中間體II，中間體II與吲哚-7-甲醛2a發生親核加成，通過過渡態TS3-1和TS3-2得到非對映異構中間體III-1和III-2。由於存在高能量壁壘，由中間體III-1形成過渡態TS4-1的過程受到阻礙，因此只能由中間體III-2通過過渡態TS4-2生成手性中間體IV。隨後，中間體IV可通過進一步轉化生產單一構型的手性目標產物3a。最後，作者對目標產物在新農藥殺菌劑創製中的研究應用進行了初步探索（圖6）。化合物3a可以通過簡單轉化，引入多種潛在農藥活性基團，並以較高收率和立體選擇性獲得多種功能分子（如化合物14~ 18）。作者將所有製備得到的手性α-羥基酮類衍生物進行了抗獼猴桃潰瘍病菌（Psa）離體活性測試，結果顯示有14種含有吲哚/咔唑片段的手性α-羥基酮衍生物具有優於商品農藥殺菌劑「噻菌銅」和「葉枯唑」的抑制效果（表1）。
在接下來的工作中，作者將持續依託貴州大學綠色農藥與農業生物工程國家重點實驗室培育基地和教育部重點實驗室高水平科研平台，深入探索這類吲哚和咔唑衍生的手性α-羥基酮類化合物在綠色新農藥創製中的應用，以期發現新型高效農藥先導結構。此工作由貴州大學金智超教授和郝格非教授共同指導。貴州大學綠色農藥與農業生物工程教育部重點實驗室、國家重點實驗室培育基地博士生湯承浩為論文第一作者。理論計算部分由國家「傑青」郝格非教授指導，論文共同第一作者、博士生王瑋完成。Chenghao Tang, Wei Wang, Guoyong Luo, Chaoyang Song, Zhaowei Bao, Pei Li, Gefei Hao,* Yonggui Robin Chi,* and Zhichao Jin.*Carbene-Catalyzed Activation of C-Si Bonds for Chemo- and Enantioselective Cross Brook-Benzoin Reaction.Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI:10.1002/anie.202206961.原文鏈接
https://doi.org/10.1002/anie.202206961
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