創新是生物醫藥領域發展的命脈。如何將一項創新技術、一個創新靶點轉換為一類創新療法是科學界、產業界、投資界共同探討的命題。根據醫藥魔方PharmaInvest數據庫，過去幾年，每年都有數百家致力於各類創新療法開發的公司在資本的支持下開啟新藥研發征程，且這種創新驅動的新藥研發熱潮在未來幾年，甚至幾十年有明顯的延續之勢。
醫藥魔方《創星》欄目，根據PharmaInvest獨有的評分系統，篩選最值得關注的一批「創新之星」，從科學基礎、技術優勢、研發潛力等多個維度，洞悉新銳公司獲資本青睞的原因，同時，也將總結同領域的全球競爭概況，輔助國內創新藥同行的決策判斷。
在種類繁多的藥物作用機理中，存在一種既傳統又新穎的機制——共價抑制機制。說「傳統」，是因為共價作用是一種廣泛存在的藥物機制，許多歷史上的經典藥物都基於這一原理，甚至可以追溯到阿司匹林和青黴素。說「新穎」，則是因為在這些藥物最初發現的時候，人們並沒有認識到背後的機制。早期的共價藥物多是偶然發現或是篩選獲得，人們主動進行共價抑制劑的設計則是相對新興的藥物研發方式。共價藥物可以與蛋白質的氨基酸殘基結合，改變蛋白質構象從而抑制其生物學功能。因為共價鍵能量高、親和力高，所以共價藥物能更長時間與靶蛋白結合，並表現出比一般的小分子藥物更強的抑制作用。過去這一領域未被充分探索，但是近年來，擁有更高選擇性和更強效力的共價抑制劑重新受到了關注。
Terremoto Biosciences就是一家致力於開發靶向賴氨酸的共價抑制藥物的生物技術公司，它在5月25日宣布完成了7500萬美元A輪融資。該輪融資由醫療健康領域著名投資機構奧博資本和Third Rock Ventures共同領投，Third Rock Ventures是醫藥魔方PharmaInvest數據庫篩選出的TOP50風投機構之一。這筆融資所得將用於推進Terremoto的賴氨酸靶向共價平台，從而開發針對已知藥物靶點的best in class藥物，以及針對此前不可成藥靶點的first in class藥物。
現階段，共價藥物主要靶向半胱氨酸殘基，並通過與之形成共價鍵來發揮抑制作用，這一機制已經造就了眾多高度有效的重磅藥物，比如強生的首款BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）、安進的首款KRAS G12C抑制劑sotorasib、阿斯利康的EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib），和正處在臨床階段的諾華FGFR4抑制劑roblitinib等等。從藥物設計角度考量，目標蛋白質結合位點上的半胱氨酸殘基往往意味着重要的突破口。例如，諾華曾計劃為FGFR家族設計廣譜藥物，但是在對四個亞型進行序列比對時，研究人員發現FGFR4的ATP結合位點附近存在獨特的552位半胱氨酸，而其他亞型的這裡是酪氨酸。由此啟發，研究人員改變了藥物設計路線，最終靶向半胱氨酸殘基開發出了特異性結合FGFR4的共價藥物roblitinib。
以FGFR家族鉸鏈區為中心的氨基酸序列比對 （來源：Journal of Medicinal Chemistry）一個顯而易見的問題是：既然現有的共價抑制藥物如此成功，為何沒有帶動大量此類藥物的開發？其實，上文提到的經典案例都靶向了半胱氨酸，這是因為半胱氨酸殘基的活性較高，能更好與藥物結合從而避免脫靶效應，方便進行藥物設計。然而，半胱氨酸在蛋白質中並不常見，這很大程度上限制了共價抑制機制可選的靶點數量。Terremoto的技術平台旨在拓展共價藥物可靶向氨基酸的範圍。與半胱氨酸相比，賴氨酸在整個蛋白質中較多，且大多數位於蛋白質的藥物結合口袋中。但是賴氨酸的親核性較低，並且由於殘基的普遍性，脫靶的可能性與危害程度也在上升。因此，反應部分必須位於恰當的位置、適當的電子狀態和正確的空間方向才能正確結合，避免脫靶效應。為解決這一問題，Terremoto開發了一種基於水楊醛的賴氨酸靶向探針，能可逆地催化賴氨酸並長期與目標緻病激酶結合，抑制激酶的活性。同時，研究人員可以監測細胞內探針-激酶結合物的停留時間，並通過篩選更長時間停留的結合物確定候選分子與靶點。
根據停留時間篩選候選分子與靶點（來源：Nature Chemical Biology）
目前，Terremoto已經構建了一套賴氨酸靶向的共價藥物開發平台，可以通過計算發現引擎進行藥物設計或建立親電彈頭庫，也可以使用冷凍電鏡對探針-激酶複合物進行結構分析，進一步優化候選分子的結構。Terremoto希望使用這一平台設計可逆共價抑制劑，為高度複雜疾病的患者帶來特異性更高、效力更強、總體更優的藥物。Terremoto的技術平台構成（來源：Terremoto）除了成熟的藥物開發平台，Terremoto還擁有由世界級的創始人、化學家、生物學家和藥物開發人員組成的團隊。公司的兩位聯合創始人Matthew Jacobson博士和Jack Taunton博士同為UCSF的教授，有着多年的從業經驗。Jacobson博士擅長計算機輔助藥物設計，是Relay Therapeutics和Global Blood Therapeutics的聯合創始人，並在Global Blood參與了血紅蛋白調節劑GBT440的開發。這是一款能和血紅蛋白分子上的胺共價結合的first in class藥物，和Terremoto的賴氨酸探針一樣利用了水楊醛。另一位創始人Jack Taunton博士在Nature Chemical Biology和ACS Publications旗下知名期刊上發表了多篇賴氨酸共價藥物構建的文章，他同時是Principia BioPharma、Global Blood Therapeutics、Kezar Life Sciences和Cedilla Therapeutics的聯合創始人。公司團隊成員們深厚的專業積澱與豐富的從業經驗是Terremoto藥物開發平台的基石，將幫助靶向賴氨酸的共價藥物從設想走向現實。Matthew Jacobson博士和Jack Taunton博士（來源：Terremoto）目前，Terremoto尚沒有管線披露，不過從已經發表的文獻中可以發現一些端倪。Jack Taunton博士發表於Journal of the American Chemical Society上的兩篇文獻給出了靶向賴氨酸殘基的兩種候選分子，分別指向了Hsp90和elf4e兩個靶點。Hsp90是一種熱休克蛋白，根據醫藥魔方NextPharma數據庫，目前針對該靶點共有超30個項目在研，適應症涵蓋了癌症、CNS疾病、自身免疫性疾病等多個領域。國內多家機構也對這一靶點表現出了興趣，例如必貝特、正大天晴、上海藥物研究所、中國藥科大學等。
全球Hsp90靶點藥物研發概覽（來源：醫藥魔方NextPharma；數據截至2022-07-08）
重點布局Hsp90靶點的部分機構（來源：醫藥魔方NextPharma；數據截至2022-07-08）
雖然研究人員早已發現腫瘤細胞內Hsp90的含量要比正常細胞高，但是從研發進度來看，針對這一靶點的藥物開發不容樂觀。該靶點唯一上市的藥物是6月20日剛剛在日本獲批的pimitespib。但是Ⅲ期臨床結果顯示，與安慰劑組相比，pimitespib只增加了一個多月的mPFS。而另一款完成了Ⅲ期臨床的依芬古單抗甚至已經放棄開發。對Terremoto而言，Hsp90靶點藥物開發的困難可能是潛在機會，在傳統的機制難以對這一靶點起效的時候，特異性更強的共價抑制作用有潛力成就best in class藥物。候選分子與Hsp90的Lys58共價結合（來源：Journal of the American Chemical Society）Terremoto另一個可能的目標靶點是真核翻譯起始因子4E（elf4e），它能與mRNA 5'端的m7GTP帽結合，刺激與癌細胞生長和轉移有關的蛋白質的翻譯。通過靶向eIF4E結合位點的賴氨酸殘基，Taunton博士設計了首個具有細胞活性的共價eIF4E抑制劑分子。目前，未有公開資料顯示，有針對elf4e靶點的項目在研，因此共價抑制機制有潛力為這一靶點帶來first in class藥物。候選分子與eIF4E的Lys162共價結合（來源：Journal of the American Chemical Society）從樹皮提取的阿司匹林開始，到拯救無數人生命的青黴素，再到靶向半胱氨酸的一眾重磅藥物，共價抑制藥物的研發已經從偶然發現時代邁入了理性設計階段。現在，通過引入靶向賴氨酸的方法，Terremoto有望擴大共價抑制藥物可用的靶點數量，激發共價藥物研發新活力。未來，業界有望基於這一傳統的藥物作用機制開發更持久、更有效和更耐受的藥物，使更多的患者獲益。《創星》系列：
Septerna：GPCR藥物研發顛覆者，諾獎得主的下一程
Ceptur Therapeutics：U1銜接子技術新銳，主攻新一代RNA靶向療法
Kelonia Therapeutics：新一代LVV技術加持，讓體內CAR-T走進現實
Sionna：開發新型CFTR靶向小分子藥物，向百億美元「重磅藥物」發起挑戰
Aspen：iPSC挑戰帕金森病治療難題，點燃CNS疾病患者生命之光Askgene：開發新一代細胞因子藥物，帶來癌症免疫治療新突 瑞石生物：恆瑞醫藥布局自身免疫性疾病的關鍵一步棋
[1]https://terremotobio.com/
[2]Fairhurst, R., Knoepfel, T., Buschmann, N., Leblanc, C., Mah, R., & Todorov, M. et al. (2020). Discovery of Roblitinib (FGF401) as a Reversible-Covalent Inhibitor of the Kinase Activity of Fibroblast Growth Factor Receptor 4. Journal Of Medicinal Chemistry, 63(21), 12542-12573.
[3]Yang, T.,Cuesta, A., Wan, X., Craven, G., Hirakawa, B., & Khamphavong, P. et al. (2022). Reversible lysine-targeted probes reveal residence time-based kinase selectivity. Nature Chemical Biology.
[4]Cuesta, A., Wan, X.,Burlingame, A., & Taunton, J. (2020). Ligand Conformational Bias Drives Enantioselective Modification of a Surface-Exposed Lysine on Hsp90. Journal Of The American Chemical Society, 142(7), 3392-3400.
[5]Wan, X., Yang, T., Cuesta, A., Pang, X., Balius, T., & Irwin, J. et al. (2020). Discovery of Lysine-Targeted eIF4E Inhibitors through Covalent Docking. Journal Of The American Chemical Society, 142(11), 4960-4964.
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