化學與材料科學 - 武大宋保亮院士團隊 Nature: 抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排而降低脂質水平－鑽石舞台

點擊藍字關注我們

8月3日，中國科學院院士、武漢大學生命科學學院、泰康生命醫學中心宋保亮教授實驗室在Nature（《自然》）發表論文，揭示抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排入膽汁，進一步通過糞便排出機體，從而降低血液和肝臟脂質水平，對動脈粥樣硬化和脂肪肝有明顯療效。

論文題為「Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion」（《抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排而降低脂質水平》）。武漢大學生命科學學院博士後王菊瓊為論文第一作者，宋保亮為通訊作者。武漢大學生命科學學院碩士李亮亮、博士胡傲、碩士研究生鄧港、博士魏健、博士李雲峰、博士研究生劉源彬、博士邱智萍、副教授史熊杰、副教授趙曉璐、教授羅婕為共同作者。武漢大學為唯一作者單位。

高濃度膽固醇引發的心血管疾病越來越多(Chen et al., 2019; Luo et al., 2020)，降脂是預防和治療心血管疾病的必要手段。現有的降脂藥物如他汀、依折麥布、PCSK9抑制劑等雖然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性 (Luo et al., 2022), 如：他汀和PCSK9抑制劑使血液中膽固醇進入肝臟，改變膽固醇分布，有增加肝臟負擔的風險；依折麥布抑制膽固醇吸收，降脂幅度有限。

由於膽固醇的環戊烷多氫菲結構，人體細胞很難高效降解膽固醇分子，如能將膽固醇外排出人體將是理想的降脂策略。

ASGR1是上世紀70年代發現的糖蛋白受體，它主要表達在肝細胞膜上，結合血液中去唾液酸糖蛋白，將其內吞併轉運至溶酶體降解。2016年，一項基於人群的全基因組關聯分析顯示ASGR1基因突變與低血脂相關，但是分子並不清楚(Nioi et al., 2016)。

在本工作中，研究人員發現抑制ASGR1導致ABCG5和ABCG8表達增高，後者將膽固醇排入膽汁，膽固醇進一步通過糞便離開機體，從而大大降低血液和肝臟中脂質水平；研究人員還研發了ASGR1的中和抗體，該抗體可以有效促使膽固醇外排，並和他汀及依折麥布有良好的協同降脂效果 (Wang et al., 2022)。

圖：抑制去唾液酸糖蛋白受體ASGR1促使膽固醇外排

a, 蛋白質免疫印跡分析顯示在Asgr1敲除小鼠的肝臟中介導膽固醇外排的蛋白增加。b,Asgr1敲除小鼠的血清中膽固醇和甘油三酯水平顯著降低。c,Asgr1敲除小鼠膽汁渾濁，提示膽汁中膽固醇增多。d,Asgr1敲除小鼠的肝臟脂質減少。e,減少Asgr1表達預防動脈粥樣硬化斑塊形成。f，ASGR1作用模式圖簡介。

很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神經退行性疾病等的發生，都與膽固醇的堆積密切相關。本研究工作為研發促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎，具有潛在的巨大經濟和社會效益。

宋保亮院士團隊