鑽石舞台

為了積極響應歐洲化學學會對青年研究者的支持，作為歐洲化學學會的旗艦期刊之一，《歐洲有機化學》(EurJOC) 2022 年的期刊持續任務之一是打破資源壁壘，給全球有機化學領域的新興研究人員提供研究成果展示的優秀平台。為了進一步增加科研新星們的研究成果的可見度，更是為了感謝廣大中國作者、讀者以及中國編委們對《歐洲有機化學》期刊長期以來的支持，在歐洲化學學會的大力支持下，編輯部在2021年正式開展一次基於WileyChem公眾號的「Chinese YoungJOC」徵稿活動(此活動仍在進行中，詳情請見原文。參加此次徵稿並最終在EurJOC期刊上獲得發表的文章將被收集到期刊主頁的「Chinese YoungJOC」特輯欄目里，並在WileyChem微信平台上進行獨家宣傳(如下)。

本期，小編有幸給大家介紹來自重慶文理學院的崔海磊博士和他課題組的研究工作。

崔海磊博士，生於山東淄博。2006年獲得重慶醫科大學藥學學士學位，2011年獲得四川大學藥物化學博士學位（導師為陳應春教授）。2011-2014年在沖繩科學技術研究所（OIST）進行有機小分子催化方向的博士後研究工作（導師為Fujie Tanaka教授）。2014年加入重慶文理學院開始獨立研究工作，並於2015年晉升為研究員。課題組主要在雜環化合物合成和不對稱合成等領域開展研究工作，獨立工作以來以第一作者或通訊作者身份在相關專業刊物上發表論文三十餘篇。

接下來小編將為大家重點介紹崔教授在《歐洲有機化學》 上發表的關於鐵催化吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物的胺亞甲基化修飾的研究工作。以吡咯並[2,1-a]異喹啉（pyrrolo[2,1-a]isoquinoline）為母核結構的天然化合物和合成化合物已經被證明具有多種重要活性，如抗腫瘤活性、HIV-1整合酶抑制活性、多藥耐藥性逆轉活性、抗菌活性等。因而針對相關天然產物（如片螺素等）進行的改造或修飾和以吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物為目標的合成方法學發展受到極大關注。由於製備具有天然產物母核結構的衍生物是發現潛在生理活性分子的有效且簡便途徑，吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物的直接修飾研究便具備重要價值。

圖1. 基於 DMSO 修飾形成的碳連接雜環。

經二甲亞碸轉化而實現的雜環化合物修飾已成為獲得高度官能團化雜環的高效途徑(圖1)。二甲亞碸不僅可以作為碳源、氧源和硫源，實現多種官能團的引入而參與雜環化合物的構建，而且可以作為反應體系的氧化劑和溶劑。然而，二甲亞碸的活化多使用化學計量的活化試劑，其催化型活化反應仍有待進一步發掘。

在這項研究中，作者通過亞甲基化將吡咯並異喹啉與胺類連接起來，克服了以下幾個困難：1) 作為親核試劑的胺類可能容易與 DMSO 衍生的活性物質發生反應；2）對稱亞甲基橋接吡咯異喹啉和胺的形成是可能的競爭反應；3）如何避免所需產物和關鍵中間體在具有各種活性物質的氧化環境中分解也是該設計的一個關注點。選擇合適的 DMSO 活化劑絕對是成功進行該反應的關鍵。此外，添加劑也可能在控制化學選擇性方面發揮重要作用。

圖2. 底物表。

最初，作者利用乙酸銨用作 DMSO 的活化劑，用於與吡咯並[2,1-a]異喹啉 1a、2-氨基吡啶 2a和乙酸在 150 °C反應，幸運地是，以66 % 的收率獲得氨基亞甲基化產物 3a。進一步地 條件篩選得到了最優條件。在最優條件下，作者進行了一系列的官能團適用性研究以及底物拓展，都得到了比較良好的產率。最後，進一步將底物範圍擴大到多取代吡咯，通過這種改性過程可以分別獲得57 %和43 %的收率(圖2)，一定程度上表明，該反應能夠用來修飾其他複雜的含氮雜環。

圖3. 控制機理研究實驗。

為了更好地理解該反應，如圖3所示進行了一系列機理研究。基於實驗數據結果和之前的報道，作者提出了一個可行的反應機理，如圖4所示。鋶中間體A可以在鐵催化劑的催化下得到，通過與 1a 的 Friedel-Crafts 型反應形成硫醚 9。隨後硫醚 9 與中間體 A 的親核攻擊產生中間體 B，該中間體 B 可作為進一步親核置換反應的合適前體。在胺 2a 作為親核試劑的存在下，最終可以形成所需的產物 3a，以及作為副產物的雙（甲硫基）甲烷 C。值得注意的是，在涉及 DMSO 的反應系統中，文獻中，雙（甲硫基）甲烷 C 是常見的離去物質。雖然吡咯異喹啉 1a 也可以作為親核試劑提供因此，亞甲基橋聯的二聚體 10，特別是在沒有強親核試劑或強親核試劑量不足的情況下。不能排除地是，胺 2a 也可能在促進質子轉移方面發揮重要作用。

圖4. 可能的反應機制。

總之，作者發展了一種基於三氟甲磺酸鐵催化二甲亞碸轉化而實現的吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物胺亞甲基化反應。該反應體系可以以中等到好的收率得到高度官能團化的吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物。二甲亞碸在該反應體系中提供亞甲基連接2-氨基吡啶、苯胺、嗎啉和哌啶等多種胺源，並作為反應體系的溶劑。該反應體系也可以進一步拓展至多取代吡咯的胺亞甲基化修飾。而當吡咯並[1,2-a]喹啉作為反應底物時，反應可以經進一步串聯反應實現內酰胺化。經由二甲亞碸轉化而進行的吡咯並[2,1-a]異喹啉等重要雜環化合物的修飾正在進一步研究中。