X-MOL資訊 - Nat. Chem.：鈀催化烯烴與Lewis鹼性胺的選擇性氧化胺化－鑽石舞台

Sep 26 Mon 2022 16:00
X-MOL資訊 - Nat. Chem.：鈀催化烯烴與Lewis鹼性胺的選擇性氧化胺化

胺是一類重要的結構單元，廣泛存在於天然產物、藥物分子、農用化學品以及功能材料中。據統計，2018年銷售額排名前200的小分子藥物中~80%含有胺結構。如圖1a所示，烯丙胺衍生物作為其中重要的分支之一，廣泛應用於抗真菌藥物中（如阿法替尼、噴他佐辛和萘替芬等）。目前，化學家已經發展了多種合成方法來製備烯丙胺，但是傳統方法往往需要在烯烴底物上進行多步轉化以引入合適的離去基團，這極大地降低了反應的原子經濟性和步驟經濟性。儘管鈀催化烯烴的氧化胺化是直接構建C-N鍵最為有效的方法（圖1b），但是含有游離N-H鍵的脂肪/芳香胺通常比烯烴具有更強的配位能力，這顯著降低了鈀的親電性和催化劑的反應活性。為此，不少課題組通過以下策略來避免鈀催化劑失活，具體而言：1）使用非鹼性氮親核試劑來降低胺的電子密度；2）增加N-H鍵周圍的空間位阻；3）添加鹵離子鹽促進胺-鈀絡合物解離；4）使用富電子烯烴來增加烯烴的電子密度。然而，烯烴π體系與氮孤對電子之間的靜電排斥作用以及馬氏和反馬氏選擇性問題也是亟需解決的難題。

近日，華南理工大學江煥峰教授課題組報道了鈀催化的簡單易得烯烴與各種Lewis鹼性胺的選擇性氧化胺化反應（圖1c），以良好的收率和優異的區域、立體選擇性製備了一系列烯丙胺衍生物，甚至還通過分子內胺化合成了四氫吡咯和哌啶衍生物。機理研究表明該反應是通過烯丙基C(sp3)-H鍵活化和隨後的官能團化進行的，其中雙齒膦配體可以防止活性鈀配合物被胺配位毒化，從而加速了經典的C-H鍵活化並提高了π-烯丙基鈀配合物的親電性，而醌氧化劑則能從多方面保證催化劑的循環再生。相關成果發表在Nature Chemistry 上。值得一提的是，在本文投稿期間，M. C. White教授團隊報道了鈀(II)催化的烯丙基C-H鍵胺化交叉偶聯反應，以高區域選擇性（>20:1 L:B）和立體選擇性（>20:1 E:Z）製備了一系列烯丙基叔胺（Science, 2022, 376, 276, 點擊閱讀詳細）。

圖1. 烯烴催化氧化胺化合成烷基烯丙胺和芳基烯丙胺。圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者選擇二丙胺和烯丙基苯為模型底物對反應條件進行優化，並得到最佳反應條件：在Pd(OAc)2（5 mol%）為催化劑、1,2-雙(二苯基膦)丙烷（DPPP，10 mol%）為配體、2,6-DMBQ（1.5 equiv）為氧化劑、甲苯為溶劑的氮氣氣氛下於70 ℃反應24 h，能以94%的分離收率得到烯丙基胺3，對照實驗表明鈀催化劑、膦配體和醌氧化劑至關重要，缺一不可。在最優條件下，作者考察了脂肪胺的底物範圍（圖2），結果顯示各種鏈烷基胺（3-8）、環狀胺（9-17）、3-吡咯啉（18）、嗎啉（19）、硫代嗎啉（20）、不同基團取代的哌嗪（21-25）、各種N-取代苄胺（27-34）甚至氨基醇（35）和氨基酸酯（36-38）均能兼容該反應，以中等至較好的收率和優異的立體選擇性得到所需產物。對於含多個N-H位點的底物，胺化反應僅在空間位阻較小且富電子的位點上進行，例如十氫異喹啉（26）優先在N1位點進行胺化，這可能是由於N1的親核性更強、N4的空間位阻更大。其次，作者還探究了烯烴的底物適用性，結果顯示不同位置和電性基團取代的烯丙基苯（39-53）、2-烯丙基噻吩（54）和脂肪族末端烯烴（55-60）都能順利地轉化為相應的烯丙基胺衍生物。最後，作者還將該反應用於藥物分子和生物活性分子的後期修飾，例如金雀花鹼（61）、阿莫沙平（CCDC 2038362，62）、地氯雷他定（63）、脫氫樅胺（64）、西格列汀（65）、托莫西汀（66）、地昔帕明（67）、雌酮衍生物（68、70）和(+)-烯丙基化-δ-生育酚（69），並以中等至良好的收率（35-79％）和優異的區域及立體選擇性得到相應的烯丙胺衍生物。

圖2. 脂肪胺和烯烴底物範圍。圖片來源：Nat. Chem.

此外，該反應還能實現生物活性分子的合成。如圖3a所示，從烯丙基苯和N-甲基-1-萘甲胺出發，一步法就能獲得萘替芬（71，收率85%），並且能以克級規模進行製備（收率70%）。類似地，作者還通過兩步法策略合成了桂利嗪（72）和氟桂利嗪（73），產率分別為92%和86%（圖3b），特別是桂利嗪（72）能實現克級規模製備（1.32 g，收率72%）。最後，作者還高效地實現了I型腺苷酸環化酶（AC1）抑制劑（74）和脫落酸合成抑制劑abamineSG衍生物（75）的合成（圖3c、圖3d）。

圖3. 通過鈀催化的氧化胺化簡化藥物分子合成。圖片來源：Nat. Chem.

接下來，作者研究了鈀催化的烯烴與芳香胺的氧化胺化反應（圖4）。由於芳香胺的鹼性和親和力比脂肪胺弱，導致它們與過渡金屬的配位降低。值得一提是，使用單齒膦配體就可以保持催化劑的活性，同時用O2作為末端氧化劑來完成催化循環。如圖4所示，不同位置和電性基團取代的芳香胺（76-96）以及各種烯烴（97-112）均能順利地轉化為相應的烯丙胺衍生物。需要指出的是，該反應還能實現分子內胺化反應，並以中等至較好的收率（35-98%）得到相應的四氫吡咯（113-122）和哌啶（123、124）衍生物。

圖4. 氧化胺化反應中的芳香胺和烯烴的範圍。圖片來源：Nat. Chem.

為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗：1）分子間和分子內競爭性動力學同位素效應（KIE）顯示KIE（kH/kD）值分別為4.6和2.8（圖5a），這意味着烯丙基C-H鍵裂解可能是決速步；2）初步Hammett研究表明吸電子基團能夠提高胺化反應的速率（圖5b），這意味着吸電子取代基會增加烯丙基鈀中間體的活性並加速隨後的官能團化；3）動力學分析顯示反應速率對鈀催化劑、DPPP和烯丙基苯為一級相關（圖5c），這表明通過烯烴的C-H鍵活化形成π-烯丙基鈀絡合物應該是反應的決速步；4）π-烯丙基鈀二聚體與二丙胺在DPPP（2.0 equiv）的存在下能以99%的收率獲得目標產物3（圖5d），而無配體時3的產率約為35%（無論是否存在2,6-DMBQ），這表明2,6-DMBQ作為π-受體配體不參與親核進攻。然而，無2,6-DMBQ時催化胺化反應無法進行，並且2,6-DMBQ的量會影響收率，這意味着2,6-DMBQ在C-H鍵活化中至關重要；5）增加DPPP配體的量（0→2.0 equiv）會顯著提高反應收率（36%→99%），這表明配體增加了π-烯丙基鈀絡合物的親電性並加速了胺的親核進攻（圖5e）。

圖5. 機理研究。圖片來源：Nat. Chem.

最後，作者還進行了密度泛函理論（DFT）計算，結果顯示DPPP-Pd絡合物IM1要比芳胺配位的中間體IM''1穩定18.7 kcal mol-1（圖6a），這表明膦配體可以防止芳胺底物對金屬中心的毒化。另外，儘管IM1比二丙胺-Pd配合物IM'1僅穩定2.3 kcal mol-1，但是缺電子2,6-DMBQ的存在會影響IM'1的配位，導致中間體IMBQ'1的穩定性較差（圖6b）。在此基礎上，作者提出了可能的反應機理（圖6c）：首先，DPPP配體與鈀中心配位得到熱力學穩定的中間體IM1，它是烯丙基苯C-H鍵活化的活性物種。儘管一個OAc-配體與烯丙基苯之間的配體交換需要吸收10.9 kcal mol-1的能量，但是生成的中間體IM2對C-H鍵活化具有更高的活性。隨後，IM2經過渡態TS1從烯丙基苯的C3位攫取氫原子並產生烯丙基陰離子，其C1位與Pd(II)中心結合得到中間體IM3，IM3解離一個膦配體並形成η3-烯丙基絡合物IM4。接着，IM4通過質子穿梭輔助（proton-shuttle-assisted）過渡態TS2進行親核進攻引發C-N鍵的形成，即二丙胺的氮原子進攻C1位形成中間體IM5，最後釋放產物並再生催化劑。

圖6. 底物與配體之間的配位競爭和有效催化循環的DFT研究。圖片來源：Nat. Chem.

總結

江煥峰教授課題組在鈀催化劑、2,6-二甲基-1,4-苯醌和膦配體的作用下，實現了簡單烯烴與各種Lewis鹼性胺的氧化胺化反應，成功地製備了一系列烷基/芳基烯丙胺以及四氫吡咯和哌啶衍生物，同時還實現了多種藥物分子和生物活性分子的後期修飾。該方法不僅解決了氧化胺化中長期存在的問題，而且極大地促進了現有化學藥物的後期修飾和新小分子藥物的發現。

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